- EFFETS SECONDAIRES
- Expérience des essais cliniques
- CBNPC non squameux
- Traitement de première intention du CBNPC non squameux métastatique avec le pembrolizumab et la chimiothérapie au platine
- Traitement initial en association avec le cisplatine
- Incidence 1 % à <5 %
- Incidence <1%
- Traitement d’entretien après une chimiothérapie de première ligne sans ALIMTA contenant du platine
- Incidence 1% à<5%
- Incidence <1%
- Traitement d’entretien après une chimiothérapie de première ligne ALIMTA plus platine
- Incidence 1% à <5%
- Incidence <1%
- Traitement de la maladie récurrente après une chimiothérapie antérieure
- Incidence 1% à <5%
- Incidence <1%
- Mésothéliome
- Incidence 1% à <5%
- Incidence <1%
- Analyses exploratoires de sous-groupes basées sur la supplémentation en vitamines
- Expérience supplémentaire à travers les essais cliniques
- Expérience de post-commercialisation
EFFETS SECONDAIRES
Les effets indésirables suivants sont discutés plus en détail dans d’autres sections de la notice :
- Myélosuppression
- Insuffisance rénale
- Toxicité cutanée bulleuse et exfoliative
- Pneumopathie interstitielle
- Rappel au rayonnement
Expérience des essais cliniques
Parce que les essais cliniques sont réalisés dans des conditions très variables, les taux d’effets indésirables ne peuvent être directement comparés à ceux d’autres essais cliniques et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique clinique.
Dans les essais cliniques, les effets indésirables les plus fréquents(incidence ≥20%) d’ALIMTA, lorsqu’il est administré en monothérapie, sont lafatigue, les nausées et l’anorexie. Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥20%)d’ALIMTA, lorsqu’il est administré en association avec le cisplatine, sont les vomissements,la neutropénie, l’anémie, la stomatite/pharyngite, la thrombocytopénie et la constipation.Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥20%) d’ALIMTA, lorsqu’il est administré en association avec le pembrolizumab et une chimiothérapie au platine, sontfatigue/asthénie, nausées, constipation, diarrhée, diminution de l’appétit, éruption cutanée,vomissements, toux, dyspnée et pyrexie.
CBNPC non squameux
Traitement de première intention du CBNPC non squameux métastatique avec le pembrolizumab et la chimiothérapie au platine
La sécurité d’ALIMTA, en association avec le pembrolizumabet le platine au choix de l’investigateur (carboplatine ou cisplatine), a été étudiée dans l’étude KEYNOTE-189, un essai multicentrique, en double aveugle, randomisé(2 :1), contrôlée par un traitement actif chez des patients atteints d’un CBNPC non squameux métastatique et non traité auparavant, sans aberrations tumorales génomiques EGFR ou ALK. Au total, 607 patients ont reçu ALIMTA, pembrolizumab et platine toutes les 3 semaines pendant 4 cycles suivis d’ALIMTA et pembrolizumab (n=405), ou placebo,ALIMTA et platine toutes les 3 semaines pendant 4 cycles suivis de placebo et ALIMTA(n=202). Les patients souffrant d’une maladie auto-immune nécessitant un traitement systémique dans les 2 ans précédant le traitement, d’une pathologie nécessitant une immunosuppression ou ayant reçu plus de 30 Gy de radiations thoraciques dans les 26 semaines précédentes n’étaient pas éligibles.
La durée médiane d’exposition à ALIMTA était de 7,2 mois (intervalle : 1 jour à 1,7 an). Soixante-douze pour cent des patients ont reçu du carboplatine. Les caractéristiques de la population de l’étude étaient les suivantes : âge médian de 64 ans (fourchette : 34 à 84), 49 % âgés de 65 ans ou plus, 59 % d’hommes, 94 % de Blancs et 3 % d’Asiatiques, et 18 % ayant des antécédents de métastases cérébrales au départ.
ALIMTA a été interrompu pour des effets indésirables chez 23 % des patients du bras ALIMTA, pembrolizumab et platine. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné l’interruption du traitement par ALIMTA dans ce bras étaient les lésions rénales aiguës (3 %) et la pneumonite (2 %). Des effets indésirables conduisant à l’interruption d’ALIMTA sont survenus chez 49 % des patients du groupe ALIMTA, pembrolizumab et platine. Les effets indésirables ou les anomalies de laboratoire les plus fréquents ayant conduit à l’interruption d’ALIMTA dans ce bras (≥2%) ont été une neutropénie(12%), une anémie (7%), une asthénie (4%), une pneumonie (4%), une thrombocytopénie (4%),une augmentation de la créatinine sanguine (3%), une diarrhée (3%) et une fatigue (3%).
Le tableau 2 résume les effets indésirables survenus chez≥20% des patients traités par ALIMTA, pembrolizumab et platine.
Tableau 2 : Effets indésirables survenus chez ≥20% des patients dans les études KEYNOTE-.189
| Effet indésirable | ALIMTA Pembrolizumab Chimiothérapie au platine n=405 |
Placebo ALIMTA Chimiothérapie au platine n=202 |
||
| Tous les gradesa (%) | Grade 3-4 (%) | Tous grades (%) | Tous grades 3-4 (%) | |
| Désordres gastro-intestinaux | ||||
| Nausea | 56 | 3.5 | 52 | 3.5 |
| Constipation | 35 | 1.0 | 32 | 0,5 |
| Diarrhée | 31 | 5 | 21 | 3.0 |
| Vomissements | 24 | 3,7 | 23 | 3.0 |
| Troubles généraux et anomalies au site d’administration | ||||
| Fatigueb | 56 | 12 | 58 | 6 |
| Pyrexie | 20 | 0.2 | 15 | 0 |
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | ||||
| Diminution de l’appétit | 28 | 1,5 | 30 | 0.5 |
| Troubles de la peau et du tissu sous-cutané | ||||
| Rashc | 25 | 2.0 | 17 | 2.5 |
| Respiratoire, Thoracique et Médiastinale | ||||
| Toux | 21 | 0 | 28 | 0 |
| Dyspnée | 21 | 3.7 | 26 | 5 |
| a Classé selon NCI CTCAE version 4.03. b Comprend l’asthénie et la fatigue. c Comprend l’éruption génitale, l’éruption, l’éruption généralisée, l’éruption maculaire, l’éruption maculo-papulaire, l’éruption papulaire, l’éruption prurigineuse et l’éruption pustulaire. |
||||
Le tableau 3 résume les anomalies de laboratoire qui se sont aggravées par rapport aux valeurs initiales chez au moins 20 % des patients traités par ALIMTA,pembrolizumab et platine.
Tableau 3 : Anomalies de laboratoire aggravées par rapport à la ligne de base chez ≥20% des patients dans KEYNOTE-189
| Tests de laboratoirea | Chimiothérapie de platine ALIMTA Pembrolizumab | Placebo Chimiothérapie de platine ALIMTA | ||
| Tous les gradesb % | Grades 3-.4 % | Tous les grades % | Tous les grades 3-4 % | |
| Chimie | ||||
| Hyperglycémie | 63 | 9 | 60 | 7 |
| Augmentation des ALT | 47 | 3.8 | 42 | 2.6 |
| Augmentation de l’AST | 47 | 2.8 | 40 | 1,0 |
| Hypoalbuminémie | 39 | 2.8 | 39 | 1,1 |
| Augmentation de la créatinine | 37 | 4,2 | 25 | 1.0 |
| Hyponatrémie | 32 | 7 | 23 | 6 |
| Hypophosphatémie | 30 | 10 | 28 | 14 |
| Phosphatase alcaline augmentée | 26 | 1.8 | 29 | 2.1 |
| Hypocalcémie | 24 | 2.8 | 17 | 0,5 |
| Hyperkaliémie | 24 | 2,8 | 19 | 3.1 |
| Hypokaliémie | 21 | 5 | 20 | 5 |
| Hématologie | ||||
| Anémie | 85 | 17 | 81 | 18 |
| Lymphopénie | 64 | 22 | 64 | 25 |
| Neutropénie | 48 | 20 | 41 | 19 |
| Thrombocytopénie | 30 | 12 | 29 | 8 |
| a L’incidence de chaque test est basée sur le nombre de patients pour lesquels on disposait à la fois de mesures de laboratoire au départ et d’au moins une mesure de laboratoire à l’étude.et au moins une mesure de laboratoire à l’étude : ALIMTA/pembrolizumab/chimiothérapie au platine (intervalle : 381 à 401 patients) et placebo/ALIMTA/chimiothérapie au platine (intervalle : 184 à 197 patients). b Classé selon la version 4.03 du NCI CTCAE. |
||||
Traitement initial en association avec le cisplatine
La sécurité d’ALIMTA a été évaluée dans l’étude JMDB, un essai multicentrique arandomisé (1:1), ouvert, mené chez des patients naïfs de chimiothérapie atteints de CBNPC localement avancé ou métastatique. Les patients ont reçu soit ALIMTA 500 mg/m² par voie intraveineuse et cisplatine 75 mg/m² par voie intraveineuse au jour 1 de chaque cycle de 21 jours (n=839), soit gemcitabine 1250 mg/m² par voie intraveineuse aux jours 1 et 8 et cisplatine 75 mg/m² par voie intraveineuse au jour 1 de chaque cycle de 21 jours (n=830).Tous les patients ont reçu une supplémentation complète en acide folique et en vitamine B12.
L’étude JMDB a exclu les patients présentant un statut de performance de l’Eastern CooperativeOncology Group (ECOG PS de 2 ou plus), une rétention liquidienne de l’espace interventriculaire non contrôlée, une réserve de moelle osseuse et une fonction organique inadéquates, ou une clairance de la créatinine calculée inférieure à 45 ml/min. Les patients incapables d’arrêter de prendre de l’aspirine ou d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens ou incapables de prendre de l’acide folique, de la vitamine B12 ou des corticostéroïdes ont également été exclus de l’étude.
Les données décrites ci-dessous reflètent l’exposition à ALIMTA pluscisplatine chez 839 patients de l’étude JMDB. L’âge médian était de 61 ans (de 26 à 83 ans) ; 70 % des patients étaient des hommes ; 78 % étaient blancs, 16 % asiatiques, 2,9 % hispaniques ou latinos, 2,1 % noirs ou afro-américains et <1 % d’autres ethnies ; 36 % avaient un ECOG PS 0. Les patients ont reçu une médiane de 5 cycles d’ALIMTA.
Le tableau 4 présente la fréquence et la gravité des effets indésirables survenus chez ≥5% des 839 patients recevant ALIMTA en association avec le cisplatine dans l’étude JMDB. L’étude JMDB n’a pas été conçue pour démontrer une réduction statistiquement significative des taux d’effets indésirables pour ALIMTA, par rapport au bras témoin, pour tout effet indésirable spécifié listé dans le tableau 4.
Tableau 4 : Effets indésirables survenant chez ≥5% des patients entièrement supplémentés en vitamine-Supplemented Patients Receiving ALIMTA in Combination withCisplatin Chemotherapy in Study JMDB
| Adverse Reactiona. | ALIMTA/ Cisplatine (N=839) |
Gemcitabine/ Cisplatine (N=830) |
||
| Tous grades (%) | Grade 3-4 (%) | Toutes les classes (%) | Grade 3-4 (%) | |
| Tous les effets indésirables | 90 | 37 | 91 | 53 |
| Laboratoire | ||||
| Hématologique | ||||
| Anémie | 33 | 6 | 46 | 10 |
| Neutropénie | 29 | 15 | 38 | 27 |
| Thrombopénie | 10 | 4 | 27 | 13 |
| Rénal | ||||
| Elévation de la créatinine | 10 | 1 | 7 | 1 |
| Clinique | ||||
| Symptômes constitutionnels | ||||
| Fatigue | 43 | 7 | 45 | 5 |
| Gastro-intestinal | ||||
| Nausea | 56 | 7 | 53 | 4 |
| Vomissements | 40 | 6 | 36 | 6 |
| Anorexie | 27 | 2 | 24 | 1 |
| Constipation | 21 | 1 | 20 | 0 |
| Stomatite/pharyngite | 14 | 1 | 12 | 0 |
| Diarrhée | 12 | 1 | 13 | 2 |
| Dyspepsie/brûlures d’estomac | 5 | 0 | 6 | 0 |
| Neurologie | ||||
| Névropathie sensorielle | 9 | 12 | 1 | |
| Perturbation du goût | 8 | 0 | 9 | 0 |
| Dermatologie/Skin | ||||
| Alopécie | 12 | 0 | 21 | 1 |
| Rash/Desquamation | 7 | 0 | 8 | 1 |
| un NCI CTCAE version 2.0. | ||||
Les effets indésirables supplémentaires suivants d’ALIMTA ont été observés.
Incidence 1 % à <5 %
Ensemble de l’organisme – neutropénie fébrile,infection, pyrexie
Troubles généraux – déshydratation
Métabolisme et nutrition – augmentation des AST,augmentation de l’ALT
Rénal – insuffisance rénale
Trouble oculaire – conjonctivite
Incidence <1%
Cardiovasculaire – arythmie
Troubles généraux – douleur thoracique
Métabolisme et nutrition – augmentation de la GGT
Neurologie – neuropathie motrice
Traitement d’entretien après une chimiothérapie de première ligne sans ALIMTA contenant du platine
Dans l’étude JMEN, la sécurité d’ALIMTA a été évaluée dans une étude arandomisée (2 :1), contrôlée par placebo, menée chez des patients atteints de CBNPC localement avancé ou métastatique non progressif après quatre cycles d’une chimiothérapie de première intention à base de platine. Les patients ont reçu soit 500 mg/m² d’ALIMTA, soit un placebo correspondant par voie intraveineuse tous les 21 jours jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. Les patients des deux bras de l’étude ont reçu une supplémentation complète en acide folique et en vitamine B12.
L’étude JMEN a exclu les patients présentant un PS ECOG de 2 ou plus, une rétention liquidienne non contrôlée dans le troisième espace, une réserve de la moelle osseuse et une fonction organique inadéquates, ou une clairance de la créatinine calculée inférieure à 45mL/min. Les patients incapables d’arrêter de prendre de l’aspirine ou d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens ou incapables de prendre de l’acide folique, de la vitamine B12 ou des corticostéroïdes ont également été exclus de l’étude.
Les données décrites ci-dessous reflètent l’exposition à ALIMTA chez438 patients de l’étude JMEN. L’âge médian était de 61 ans (fourchette 26-83 ans), 73% des patients étaient des hommes ; 65% étaient blancs, 31% étaient asiatiques, 2,9% étaient hispaniques ou latino-américains et <2% étaient d’autres ethnies ; 39% avaient un ECOG PS 0. Les patients ont reçu une médiane de 5 cycles d’ALIMTA et une intensité de dose relative d’ALIMTA de 96%. Environ la moitié des patients (48 %) ont effectué au moins six cycles de 21 jours et 23 % ont effectué dix cycles de 21 jours ou plus d’ALIMTA.
Le tableau 5 fournit la fréquence et la gravité des effets indésirables rapportés chez ≥5 % des 438 patients traités par ALIMTA dans l’étudeJMEN.
Tableau 5 : Réactions indésirables survenues chez ≥5% des patients recevant ALIMTA dans l’étude JMEN
| Réaction indésirablea. | ALIMTA (N=438) |
Placebo (N=218) |
||
| Tous grades (%) | Grade 3-4 (%) | Toutes les classes (%) | Grade 3-4 (%) | |
| Tous les effets indésirables | 66 | 16 | 37 | 4 |
| Laboratoire | ||||
| Hématologique | ||||
| Anémie | 15 | 3 | 6 | 1 |
| Neutropénie | 6 | 3 | 0 | 0 |
| Hépatique | ||||
| Augmentation des ALT | 10 | 0 | 4 | 0 |
| Augmentation des AST | 8 | 0 | 4 | 0 |
| Clinique | ||||
| Symptômes constitutionnels | ||||
| Fatigue | 25 | 5 | 11 | 1 |
| Gastro-intestinal | ||||
| Nausea | 19 | 1 | 6 | 1 |
| Anorexie | 19 | 2 | 5 | 0 |
| Vomissements | 9 | 0 | 1 | 0 |
| Mucosite/stomatite | 7 | 1 | 2 | 0 |
| Diarrhée | 5 | 1 | 3 | 0 |
| Infection | 5 | 2 | 2 | 0 |
| Neurologie | ||||
| Névropathie sensorielle | 9 | 1 | 4 | 0 |
| Dermatologie/Skin | ||||
| Éruption cutanée/désquamation | 10 | 0 | 3 | 0 |
| a NCI CTCAE version 3.0. | ||||
La nécessité de transfusions (9,5% contre 3,2%),principalement de transfusions de globules rouges, et d’agents stimulant l’érythropoïèse (5,9% contre 1,8%) était plus élevée dans le bras ALIMTA que dans le bras placebo.
Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été observés chez les patients ayant reçu ALIMTA.
Incidence 1% à<5%
Dermatologie/peau – alopécie, prurit/démangeaison
Gastro-intestinal – constipation
Troubles généraux – œdème, fièvre
Hématologique – thrombocytopénie
Troubles oculaires – maladie de la surface oculaire (y compris conjonctivite), augmentation du larmoiement
Incidence <1%
Cardiovasculaire – arythmie supraventriculaire
Dermatologie/peau – érythème polymorphe
Troubles généraux – neutropénie fébrile,réaction allergique/hypersensibilité
Neurologie – neuropathie motrice
Rénal – insuffisance rénale
Traitement d’entretien après une chimiothérapie de première ligne ALIMTA plus platine
La sécurité d’ALIMTA a été évaluée dans PARAMOUNT, une étude arandomisée (2 :La sécurité d’ALIMTA a été évaluée dans l’étude PARAMOUNT, une étude randomisée (2 : 1), contrôlée par placebo, menée chez des patients atteints d’un CBNPC non squameux, non progressif (maladie stable ou en réponse), localement avancé ou métastatique, après quatre cycles d’ALIMTA en association avec du cisplatine comme traitement de première intention du CBNPC. Les patients ont été randomisés pour recevoir ALIMTA 500 mg/m² ou un placebo correspondant par voie intraveineuse le jour 1 de chaque cycle de 21 jours jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Les patients des deux bras de l’étude ont reçu une supplémentation en acide folique et en vitamine B12.
PARAMOUNT a exclu les patients ayant un PS ECOG de 2 ou plus, une rétention liquidienne non contrôlée dans le troisième espace, une réserve de moelle osseuse et une fonction organique inadéquates, ou une clairance de la créatinine calculée inférieure à 45mL/min. Les patients incapables d’arrêter de prendre de l’aspirine ou d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens ou incapables de prendre de l’acide folique, de la vitamine B12 ou des corticostéroïdes ont également été exclus de l’étude.
Les données décrites ci-dessous reflètent l’exposition à ALIMTA de333 patients dans PARAMOUNT. L’âge médian était de 61 ans (de 32 à 83 ans) ; 58% des patients étaient des hommes ; 94% étaient blancs, 4,8% étaient asiatiques et <1% étaient noirs ou afro-américains ; 36% avaient un ECOG PS 0. Le nombre médian de cycles d’entretien était de 4 pour les bras ALIMTA et placebo. Des réductions de dose pour des effets indésirables sont survenues chez 3,3 % des patients dans le bras ALIMTA et 0,6 % dans le bras placebo.Des retards de dose pour des effets indésirables sont survenus chez 22 % des patients dans le bras ALIMTA et 16 % dans le bras placebo.
Le tableau 6 fournit la fréquence et la sévérité des effets indésirables rapportés chez ≥5 % des 333 patients traités par ALIMTA dans PARAMOUNT.
Tableau 6 : Effets indésirables survenus chez ≥5% des patients recevant ALIMTA dans PARAMOUNT
| Effet indésirablea. | ALIMTA (N=333) |
Placebo (N=167) |
||
| Tous les grades (%) | Grade 3-4 (%) | Tous les grades (%) | Grades 3-4 (%) | |
| Tous les effets indésirables | 53 | 17 | 34 | 4.8 |
| Laboratoire | ||||
| Hématologique | ||||
| Anémie | 15 | 4.8 | 4,8 | 0,6 |
| Neutropénie | 9 | 3,9 | 0.6 | 0 |
| Clinique | ||||
| Symptômes constitutionnels | ||||
| Fatigue | 18 | 4,5 | 11 | 0.6 |
| Gastro-intestinal | ||||
| Nausea | 12 | 0.3 | 2,4 | 0 |
| Vomissements | 6 | 0 | 1.8 | 0 |
| Mucosite/stomatite | 5 | 0,3 | 2.4 | 0 |
| Troubles généraux | ||||
| Edème | 5 | 0 | .6 | 0 |
| un NCI CTCAE version 3.0. | ||||
Les besoins en globules rouges (13% contre 4.8 %) et de plaquettes (1,5 % contre 0,6 %), d’agents stimulant l’érythropoïèse (12 % contre 7 %) et de facteurs stimulant les colonies de granulocytes (6 % contre 0 %) étaient plus élevés dans le groupe ALIMTA que dans le groupe placebo.
Les effets indésirables supplémentaires de grade 3 ou 4 suivants ont été observés plus fréquemment dans le groupe ALIMTA .
Incidence 1% à <5%
Sang/moelle osseuse – thrombocytopénie
Troubles généraux – neutropénie fébrile
Incidence <1%
Cardiovasculaire – tachycardie ventriculaire,syncope
Troubles généraux – douleur
Gastro-intestinal – occlusion gastro-intestinale
Neurologique – dépression
Rénal – insuffisance rénale
Vasculaire – embolie pulmonaire
Traitement de la maladie récurrente après une chimiothérapie antérieure
La sécurité d’ALIMTA a été évaluée dans l’étude JMEI, arandomisée (1 :1), ouverte, contrôlée par un traitement actif, menée chez des patients dont la maladie avait progressé après une chimiothérapie à base de platine. Les patients ont reçu ALIMTA500 mg/m² par voie intraveineuse ou docetaxel 75 mg/m² par voie intraveineuse au jour 1 de chaque cycle de 21 jours. Tous les patients du bras ALIMTA ont reçu une supplémentation en acide folique et en vitamine B12.
L’étude JMEI a exclu les patients ayant un PS ECOG de 3 ou plus, une rétention liquidienne non contrôlée dans le troisième espace, une réserve de moelle osseuse et une fonction organique inadéquates, ou une clairance de la créatinine calculée inférieure à 45mL/min. Les patients incapables d’interrompre la prise d’aspirine ou d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens ou incapables de prendre de l’acide folique, de la vitamine B12 ou des corticostéroïdes ont également été exclus de l’étude.
Les données décrites ci-dessous reflètent l’exposition à ALIMTA de265 patients dans l’étude JMEI. L’âge médian était de 58 ans (intervalle de 22 à 87 ans) ; 73 % des patients étaient des hommes ; 70 % étaient blancs, 24 % étaient asiatiques, 2,6 % étaient noirs ou afro-américains, 1,8 % étaient hispaniques ou latinos et <2 % étaient d’autres ethnies ; 19 % avaient un ECOG PS 0.
Le tableau 7 fournit la fréquence et la gravité des effets indésirables rapportés chez ≥5 % des 265 patients traités par ALIMTA dans l’étude JMEI. L’étude JMEI n’est pas conçue pour démontrer une réduction statistiquement significative des taux d’effets indésirables pour ALIMTA, par rapport au bras témoin,pour tout effet indésirable spécifié figurant dans le tableau 7 ci-dessous.
Tableau 7 : Effets indésirables survenus chez ≥5% des patients entièrement supplémentés recevant ALIMTA dans l’étude JMEI
| Effet indésirable. Réactiona | ALIMTA (N=265) |
Docetaxel (N=276) |
||
| Tous les grades (%) | Grades 3-4 (%) | Toutes les classes (%) | Toutes les classes 3-4 (%) | |
| Laboratoire | ||||
| Hématologique | ||||
| Anémie | 19 | 4 | 22 | 4 |
| Neutropénie | 11 | 5 | 45 | 40 |
| Thrombocytopénie | 8 | 2 | 1 | 0 |
| Hépatique | ||||
| Augmentation de l’ALT | 8 | 2 | 1 | 0 |
| Augmentation des AST | 7 | 1 | 1 | 0 |
| Clinique | ||||
| Gastro-intestinal | ||||
| Nausea | 31 | 3 | 17 | 2 |
| Anorexie | 22 | 2 | 24 | 3 |
| Vomissements | 16 | 2 | 12 | 1 |
| Stomatite/pharyngite | 15 | 1 | 17 | 1 |
| Diarrhée | 13 | 0 | 24 | 3 |
| Constipation | 6 | 0 | 4 | 0 |
| Symptômes constitutionnels | ||||
| Fatigue | 34 | 5 | 36 | 5 |
| Fièvre | 8 | 0 | 8 | 0 |
| Dermatologie/Skin | ||||
| Eruption cutanée/désquamation | 14 | 0 | 6 | 0 |
| Prurit | 7 | 0 | 2 | 0 |
| Alopécie | 6 | 1 | 38 | 2 |
| a NCI CTCAE version 2.0. | ||||
Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été observés chez les patients assignés à recevoir ALIMTA.
Incidence 1% à <5%
Corps entier – douleur abdominale, réaction allergique/hypersensibilité, neutropénie fébrile, infection
Dermatologie/peau – érythème polymorphe
Neurologie – neuropathie motrice, neuropathie sensorielle
Incidence <1%
Cardiovasculaire – arythmies supraventriculaires
Rénal – insuffisance rénale
Mésothéliome
La sécurité d’ALIMTA a été évaluée dans l’étude JMCH, étude arandomisée (1 :1), menée en simple aveugle chez des patients atteints de MPM qui n’avaient pas reçu de chimiothérapie antérieure pour le MPM. Les patients ont reçu ALIMTA 500 mg/m² par voie intraveineuse en association avec du cisplatine 75 mg/m² par voie intraveineuse le jour 1 de chaque cycle de 21 jours ou du cisplatine 75 mg/m² par voie intraveineuse le jour 1 de chaque cycle de 21 jours, administré jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. La sécurité a été évaluée chez 226 patients qui ont reçu au moins une dose d’ALIMTA en association avec du cisplatine et 222 patients qui ont reçu au moins une dose de cisplatine seul. Parmi les 226 patients qui ont reçu ALIMTA en association avec le cisplatine, 74% (n=168) ont reçu une supplémentation complète en acide folique et en vitamine B12 pendant le traitement de l’étude, 14% (n=32) n’ont jamais été supplémentés et 12%(n=26) ont été partiellement supplémentés.
L’étude JMCH a exclu les patients présentant une échelle de performance de Karnofsky (KPS) inférieure à 70, une réserve de moelle osseuse et une fonction organique inadéquates,ou une clairance de la créatinine calculée inférieure à 45 ml/min. Les patients incapables d’arrêter de prendre de l’aspirine ou d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens ont également été exclus de l’étude.
Les données décrites ci-dessous reflètent l’exposition à ALIMTA de 168 patients qui ont été entièrement supplémentés en acide folique et en vitamine B12.L’âge médian était de 60 ans (de 19 à 85 ans) ; 82% étaient des hommes ; 92% étaient blancs, 5% étaient hispaniques ou latinos, 3,0% étaient asiatiques et <1% étaient d’autres ethnies ; 54% avaient un KPS de 90-100. Le nombre médian de cycles de traitement administrés était de 6 dans le groupe ALIMTA/cisplatine entièrement supplémenté et de 2 dans le groupe ALIMTA/cisplatine jamais supplémenté. Les patients recevant ALIMTA dans le groupe entièrement supplémenté ont eu une intensité de dose relative de 93% de l’intensité de dose ALIMTA spécifiée par le protocole. L’effet indésirable le plus fréquent entraînant un retard de dose était la neutropénie.
Le tableau 8 fournit la fréquence et la gravité des effets indésirables ≥5% dans le sous-groupe de patients traités par ALIMTA qui étaient entièrement supplémentés en vitamines dans l’étude JMCH. L’étude JMCH n’a pas été conçue pour démontrer une réduction statistiquement significative des taux d’effets indésirables pour ALIMTA, par rapport au bras témoin, pour tout effet indésirable spécifié figurant dans le tableau ci-dessous.
Tableau 8 : Effets indésirables survenant chez ≥5% du sous-groupe de patients entièrement supplémentés recevant ALIMTA/cisplatine dans l’étudeJMCHa
| Effet indésirableb | ALIMTA/cisplatine (N=168) |
Cisplatine (N=163) |
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| Tous grades (%) | Grade 3-4 (%) | Toutes les classes (%) | Grade 3-4 (%) | |
| Laboratoire | ||||
| Hématologique | ||||
| Neutropénie | 56 | 23 | 13 | 3 |
| Anémie | 26 | 4 | 10 | 0 |
| Thrombocytopénie | 23 | 5 | 9 | 0 |
| Rénal | ||||
| Elévation de la créatinine | 11 | 1 | 10 | 1 |
| Diminution de la clairance de la créatinine | 16 | 1 | 18 | 2 |
| Clinique | ||||
| Trouble oculaire | ||||
| Conjonctivite | 5 | 0 | 1 | 0 |
| Gastro-intestinal | ||||
| Nausea | 82 | 12 | 77 | 6 |
| Vomissement | 57 | 11 | 50 | 4 |
| Stomatite/pharyngite | 23 | 3 | 6 | 0 |
| Anorexie | 20 | 1 | 14 | 1 |
| Diarrhée | 17 | 4 | 8 | 0 |
| Constipation | 12 | 1 | 7 | 1 |
| Dyspepsie | 5 | 1 | 1 | 0 |
| Symptômes constitutionnels | ||||
| Fatigue | 48 | 10 | 42 | 9 |
| Métabolisme et nutrition | ||||
| Déshydratation | 7 | 4 | 1 | 1 |
| Neurologie | ||||
| Névropathie sensorielle | ||||
| 10 | 0 | 10 | 1 | |
| Perturbation du goût | 8 | 0 | 6 | 0 |
| Dermatologie/Skin | ||||
| Eruption cutanée | 16 | 1 | 5 | 0 |
| Alopécie | 11 | 0 | 6 | 0 |
| a Dans l’étude JMCH, 226 patients ont reçu au moins une dose d’ALIMTA en association avec du cisplatine et 222 patients ont reçu au moins une dose de cisplatine. Le tableau 8 présente les effets indésirables pour le sous-groupe de patients traités par ALIMTA en association avec le cisplatine (168 patients) ou le cisplatine seul (163 patients) qui ont reçu une supplémentation complète en acide folique et en vitamine B12 pendant le traitement de l’étude. b NCI CTCAE version 2.0. Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été observés chez les patients recevantALIMTA plus cisplatine : |
||||
Incidence 1% à <5%
Corps entier – neutropénie fébrile,infection, pyrexie
Dermatologie/peau – urticaire
Troubles généraux – douleur thoracique
Métabolisme et nutrition – augmentation de l’AST,augmentation de l’ALT, augmentation de la GGT
Rénal – insuffisance rénale
Incidence <1%
Cardiovasculaire – arythmie
Névrologie – neuropathie motrice
Analyses exploratoires de sous-groupes basées sur la supplémentation en vitamines
Le tableau 9 fournit les résultats des analyses exploratoires de la fréquence et de la gravité des effets indésirables de grade 3 ou 4 du NCI CTCAE rapportés chez plus de patients traités par ALIMTA-.qui n’ont pas reçu de supplémentation vitaminique (jamais de supplémentation) par rapport à ceux qui ont reçu une supplémentation vitaminique avec de l’acide folique et de la vitamine B12 tous les jours depuis l’inscription à l’étude JMCH (supplémentation complète).
Tableau 9 : Analyse exploratoire en sous-groupes de certaines réactions indésirables de grade 3/4 survenues chez des patients recevant ALIMTA en combinaison avec le cisplatine avec ou sans supplémentation vitaminique complète dans l’étude JMCHa
| Réactions indésirables de grade 3.4 effets indésirables | Patients ayant reçu une supplémentation complète N=168 (%) |
Patients n’ayant jamais reçu de supplémentation N=32 (%) |
| Neutropénie | 23 | 38 |
| Thrombocytopénie | 5 | 9 |
| Vomissements | 11 | 31 |
| Nutropénie fébrile | 1 | 9 |
| Infection avec grade 3/4 neutropénie | 0 | 6 |
| Diarrhée | 4 | 9 |
| un NCI CTCAE version 2.0. | ||
Les effets indésirables suivants sont survenus plus fréquemment chez les patients ayant reçu une supplémentation vitaminique complète que chez les patients n’ayant jamais reçu de supplémentation :
- hypertension (11% contre 3%),
- douleurs thoraciques (8% contre 6%),
- thrombose/embolie (6% contre 3%).
Expérience supplémentaire à travers les essais cliniques
Sépis, avec ou sans neutropénie, y compris les cas mortels : 1%
Osophagite sévère, ayant entraîné une hospitalisation : <1%
Expérience de post-commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l’utilisation post-approbation d’ALIMTA. Comme ces réactions sont rapportées volontairement par une population de taille incertaine, il n’est pas toujours possible d’estimer de manière fiable leur fréquence ou d’établir une relation de cause à effet avec l’exposition au médicament.
Système sanguin et lymphatique -anémie hémolytique à médiation immunitaire
Gastro-intestinal -colite, pancréatite
Troubles généraux et anomalies au site d’administration -dème
Blessure, empoisonnement, et complications procédurales -rappel de radiations
Respiratoire -pneumopathie interstitielle
Couvrant la peau -affections cutanées bulleuses graves et mortelles, syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique
Lire l’intégralité des informations de prescription de la FDA pour Alimta (Pemetrexed)
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