Adiponectine
L’adiponectine est principalement produite par le tissu adipeux et est une autre adipocytokine spécifique des adipocytes. Elle a été découverte par différents groupes et est historiquement aussi appelée adipoQ, Acrp30, apM1, et GBP28. L’adiponectine a été largement étudiée depuis sa découverte dans les années 1990 et est considérée comme ayant de multiples effets bénéfiques sur le métabolisme, notamment des effets insulino-sensibilisants, anti-inflammatoires et antiapoptotiques, en partie non seulement en activant la protéine kinase activée par l’AMP (AMPK) mais aussi en améliorant le métabolisme des sphingolipides. Il est présent sous une forme globulaire, sous forme de trimères (faible poids moléculaire), d’hexamères (poids moléculaire moyen), ou de 12-18 multimères (poids moléculaire élevé) dans le sang (3-30 mcg ml- 1). Certaines études suggèrent que la forme à haut poids moléculaire semble être la forme biologiquement active car elle présente une meilleure corrélation avec les paramètres métaboliques chez l’homme. Elle est unique en ce sens que son niveau dans le tissu adipeux et le plasma diminue à mesure que la graisse corporelle augmente. De plus, les facteurs pro-inflammatoires tels que le TNF et l’IL-6 diminuent l’expression de l’adiponectine alors que les agonistes du PPAR-γ favorisent la différenciation des adipocytes et la production et/ou la sécrétion d’adiponectine.
L’adiponectine améliore le dysfonctionnement métabolique lié à l’obésité. L’adiponectine diminue la teneur en triglycérides hépatiques et intramyocellulaires en renforçant l’oxydation des acides gras et améliore ainsi la sensibilité à l’insuline dans le foie et les muscles squelettiques. Ces effets semblent être médiés en partie par l’augmentation de l’activité de l’AMPK. Dans le tissu adipeux, l’adiponectine augmente le nombre d’adipocytes de manière paracrine. Chez les souris soumises à un régime riche en graisses, la carence en adiponectine exacerbe la résistance à l’insuline induite par le régime, tandis que la surexpression de l’adiponectine chez les souris ob/ob entraîne une amélioration de la sensibilité à l’insuline en augmentant la masse du tissu adipeux sous-cutané. L’administration d’adiponectine diminue la teneur en triglycérides du foie et des muscles squelettiques et améliore la sensibilité à l’insuline chez les souris obèses KKAy (souris KK surexprimant l’agouti). Chez l’homme, les concentrations d’adiponectine circulante, qui sont fortement corrélées à l’expression de l’adiponectine dans l’adipeuse sous-cutanée abdominale, sont inversement associées à l’IMC et au pourcentage de graisse corporelle. Les niveaux d’adiponectine plasmatique sont fortement corrélés à la sensibilité à l’insuline du foie et des muscles squelettiques, indépendamment de l’IMC. L’augmentation des taux plasmatiques d’adiponectine en réponse au traitement par la pioglitazone, un agoniste du PPAR-γ, chez des patients atteints de diabète de type 2, est en corrélation avec la réduction du taux de graisse hépatique et l’amélioration de la sensibilité à l’insuline hépatique et périphérique. Les taux plasmatiques d’adiponectine sont inversement associés au spectre de la stéatose hépatique non alcoolique (stéatohépatite < stéatose simple < histologie hépatique normale), aux grades de nécro-inflammation hépatique et aux marqueurs de lésions hépatiques tels que l’alanine aminotransférase élevée. L’adiponectine améliore également la fonction des cellules β. L’adiponectine augmente la sécrétion d’insuline médiée par le glucose et la transcription de l’insuline. Les niveaux d’adiponectine plasmatique sont associés à la fonction des cellules β et au risque de développer un diabète de type 2 chez l’homme.
L’adiponectine a des effets anti-inflammatoires qui contribuent à ses effets métaboliques bénéfiques. Les souris déficientes en adiponectine présentent une expression plus élevée du TNF dans le tissu adipeux et des concentrations circulantes de TNF. À l’inverse, la surexpression de l’adiponectine chez les souris ob/ob a diminué l’infiltration des macrophages dans le tissu adipeux et l’expression du TNF et de l’IL-6. L’administration d’adiponectine a amélioré l’inflammation hépatique alcoolique et non alcoolique. L’adiponectine inhibe la transformation en cellules spumeuses, la production de TNF stimulée par le lipopolysaccharide (LPS) et l’activation du NFκB médiée par les récepteurs Toll-like. Elle stimule l’expression de cytokines anti-inflammatoires telles que l’IL-10 dans les macrophages. L’adiponectine entraîne également la polarisation des macrophages vers le type anti-inflammatoire ou M2. Chez l’homme, l’association négative de l’adiponectine avec divers marqueurs d’inflammation a été rapportée. Cependant, la question de savoir si l’adiponectine a un effet indépendant de l’adiposité est controversée. En outre, l’adiponectine est paradoxalement augmentée dans les maladies inflammatoires chroniques classiques telles que la polyarthrite rhumatoïde et considérée comme jouant un rôle pro-inflammatoire qui reste à définir précisément.
L’adiponectine joue également un rôle cardioprotecteur. L’adiponectine diminue l’expression des molécules d’adhésion cellulaire et l’attachement des monocytes à l’endothélium. L’adiponectine inhibe la transformation des macrophages en cellules spumeuses en diminuant l’expression des récepteurs scavenger de classe A et du cholestérol intracellulaire. L’adiponectine aide à maintenir les fonctions endothéliales en activant la NO synthase endothéliale, en prévenant l’apoptose des cellules endothéliales et en favorisant la production de PGE2. L’adiponectine inhibe la prolifération des cellules musculaires lisses ainsi que l’agrégation et l’activation des plaquettes. L’adiponectine inhibe la métalloprotéinase tissulaire qui joue un rôle important dans l’amincissement et la fissuration des chapeaux fibreux de la plaque athérosclérotique. Par conséquent, l’adiponectine contribue à maintenir la stabilité de la plaque d’athérome. En outre, l’adiponectine protège le myocarde des lésions de reperfusion et prévient le remodelage cardiaque pathologique dû à une surcharge de pression ou consécutif à un infarctus du myocarde. Chez l’homme, le niveau d’adiponectine plasmatique était associé au risque de coronaropathie et d’infarctus du myocarde après ajustement de l’IMC, du diabète et d’autres facteurs de risque. De plus, l’hypoadiponectinémie était indépendamment associée à des lésions coronaires complexes chez les patients atteints de coronaropathie. Comme dans les maladies inflammatoires classiques, l’adiponectine est paradoxalement élevée dans les maladies cardiovasculaires en phase terminale ou dans l’insuffisance cardiaque congestive avancée. Le(s) mécanisme(s) et les implications d’une adiponectine élevée dans ce contexte ne sont pas connus.
En résumé, de multiples effets bénéfiques de l’adiponectine dans les maladies cardiométaboliques ont été rapportés. Cependant, un rôle causal de l’adiponectine dans le dysfonctionnement métabolique chez l’homme a été remis en question. En outre, les effets thérapeutiques de l’administration d’adiponectine chez l’homme n’ont pas été rapportés. Une étude récente utilisant la randomisation mendélienne a soutenu le rôle causal de l’adiponectine dans la résistance à l’insuline en démontrant une association entre le polymorphisme du gène de l’adiponectine et la sensibilité à l’insuline.