PMC

TAUSTAA

Downin oireyhtymä (DS) on kliininen kokonaisuus, joka on tunnistettu noin 150 vuotta sitten (1), ja se korreloi 100 vuotta myöhemmin trisomia 21:n kanssa (2), edustaa yleisintä ihmisen autosomaalista poikkeavuutta ja on myös yleisin älyllisen kehitysvammaisuuden syy (3).

Fenotyypin suuri vaihtelevuus on DS:n kliinisen kuvan tunnusmerkki, sillä kaikilla potilailla ei ole samoja ongelmia tai liitännäissairauksia.

Down-oireyhtymän ilmaantuvuus vaihtelee väestöstä riippuen 1:650:stä 1:1:1000 elävänä syntyneestä (4).

Genetiikan kehittyminen

Down-oireyhtymän geneettisenä perustana on trisomia 21:n esiintyminen perimässä kolme kromosomia 21:stä kahden kromosomin sijasta, miten se on normaalisti. Kromosomi 21 on ihmisen pienin kromosomi ja sisältää 200-300 geeniä. Kromosomin analyysi paljasti 127 tunnettua geeniä, 98 ennustettua geeniä ja 59 pseudogeeniä (5).

Downin oireyhtymää sairastavilla potilailla on kromosomissa 21 lisääntynyt geenien annos tai kopiomäärä. Kyseiset geenit ovat normaaleja ja niiden geenituotteet ovat myös normaaleja. Geneettiseen poikkeavuuteen liittyy kromosomissa 21 olevien geenien tuotteiden lisääntynyt tuotanto, joka on yliekspressoitunut DS-potilaiden soluissa ja kudoksissa, mikä osoittaa fenotyyppisiä poikkeavuuksia (6). Koska puolella DS-potilaista on normaali sydän, tämä näkökohta viittaa siihen, että geneettiset modifikaattorit ovat vuorovaikutuksessa kromosomissa 21 olevien annosherkkien geenien kanssa ja johtavat synnynnäiseen sydänsairauteen (CHD) (7).

Trisomia funktionaalisten, ei-proteiinia koodaavien DNA-elementtien osalta saattaa olla osallisena joihinkin poikkeaviin fenotyyppeihin.

Diagnostiset mahdollisuudet

Prenataalitestaus

Raskauksissa DS:n suurta riskiä arvioidaan sikiönäytteen analysoinnilla invasiivisen korionkylvynäytteenoton (CVS) ja lapsivesipunktion (amniocentesis) jälkeen sekä soveltamalla laboratoriotekniikoita, kuten tavanomaista sytogeneettistä analyysia (karyotyyppi), Fluoresenssi in situ -hybridisaatio (FISH), kvantitatiivinen fluoresenssi-polymeraasiketjureaktio (QF-PCR), Multiplex Ligation Probe Assay (MLPA) ja vertaileva genomihybridisaatio (CGH), jotka ovat yleisiä tekniikoita, joita käytetään DS:n synnytystä edeltävässä diagnosoinnissa ja joilla kullakin on omat etunsa ja haittansa. Trisomia 21:n toteamiseen on olemassa myös ei-invasiivinen tekniikka seuraavan sukupolven sekvensointitekniikalla (NGS), jota kutsutaan ei-invasiiviseksi prenataalidiagnostiikaksi (Non Invasive Prenatal Diagnosis, NIPD). Menetelmä perustuu äidin plasmanäytteistä uutetun soluvapaan sikiö-DNA:n seulontaan.

Postnataalitestaus

Konventionaalinen karyotyyppi perifeerisestä verestä tehdään diagnoosin vahvistamiseksi kaikille potilaille, joilla epäillään Downin oireyhtymää.

Sytogenetiikka

Downin oireyhtymä aiheutuu kromosomi 21:n kromosomikolmioinnista. DS:n sytogeneettisiä muotoja on pääasiassa kolme:

1. Vapaa trisomia 21 koostuu ylimääräisestä kromosomista 21 kaikissa soluissa (8).

2. Mosaiikkinen trisomia 21 tarkoittaa, että on olemassa kaksi solulinjaa, joista toisessa on normaali määrä kromosomeja ja toisessa ylimääräinen määrä kromosomia 21 (9). Esiintymismekanismi koostuu hedelmöityksen jälkeisestä virheestä tai vääränlaisesta jakautumisesta solunjakautumisen aikana.

3. Robertsonian translokaatio Trisomia 21 esiintyy vain 2-4 %:ssa tapauksista (10). Kromosomi 21:n pitkä varsi kiinnittyy toiseen kromosomiin, yleensä akrosomiin, pääasiassa kromosomiin 14 (11).

Vapaasta trisomia 21:stä noin 90 % johtuu äidin meioottisesta virheestä (13, 14) ja vain pieni osa johtuu isän virheistä (15).

Mosaiikkitrisomia 21 esiintyy postzygotisesti homologien malsegregaation tai anafaasiviiveen vuoksi (16).

Robertsonin translokaatiotrisomia 21. Robertsonian translokaation DS:n muotoja on kaksi: familiaalinen ja de novo. Familiaalisessa muodossa vanhempi on translokaation kantaja ja tämä voi siirtää kyseisen translokaation epätasapainoisessa muodossa lapseen, kun taas de novo -tapauksissa vanhemmilla on normaali karyotyyppi ja epänormaali kromosomi syntyy spontaanina tapahtumana äidin meioosissa I kromatiditranslokaatiosta (17).

4. Trisomia 21:n muut muodot

a) Kromosomi 21:n terminaalinen uudelleenjärjestäytyminen telomeerisen alueen ympärillä (18), jolloin lopullisella kromosomilla on kaksi sentromeeria ja satelliitteja molemmissa päissä.

b) Osana kaksoisaneuploidiaa (esimerkiksi 48,XYY,+21 tai 46,X,+21) (19, 20).

Molekulaariset näkökohdat

DS:n ymmärtämiseksi on ratkaisevan tärkeää tuntea kromosomi 21:n genominen sisältö ja ymmärtää, miten näiden geenien ilmentymistä muuttaa ylimääräinen kromosomi 21. DS:n genotyypin ja fenotyypin välisen korrelaation selvittämiseksi on tehty monia tutkimuksia.

Kromosomi 21:n tietyn alueen duplikaatio saattaa olla vastuussa DS:n pääpiirteistä. Ehdotettiin kriittistä aluetta (21), nimittäin Downin oireyhtymän kriittistä aluetta (Down Syndrome Critical Region, DSCR), joka määriteltiin siten, että proksimaalinen rajapyykki sijaitsee merkkien D21S17 (35 892 kb) ja D21S55 (38 012 kb) välissä ja distaalinen rajapyykki MX1:ssä (41 720 kb) (22). Harvinaisilla CHD:tä ja kromosomin 21 osittaisia duplikaatioita sairastavilla henkilöillä tehdyissä molekyylitutkimuksissa todettiin kandidaattigeeni DSCAM, joka ilmentyi sydämessä sydämen kehityksen aikana (23). Käyttämällä array-vertailevaa genomihybridisaatiotekniikkaa sellaisten potilaiden ana lysoimiseksi, joilla oli kromosomin 21 anomalioita, osittainen trisomia 21 ja osittainen monosomia 21, tulokset viittasivat siihen, että Downin oireyhtymän fenotyypin kaikista osa-alueista oli vastuussa useampia alueita (24). Fenotyyppien kartoittaminen kromosomi 21:n tietyille alueille mahdollistaa sen, että voidaan tunnistaa, mitkä geenit (tai pienet alueet) vaikuttavat DS:n fenotyyppisiin piirteisiin, ja siten ymmärtää DS:n patogeneesiä (24).

SD:n perustutkimus kiihtyy nyt nopeasti uusien genomitekniikoiden avulla. Tarvitaan lisää lisätutkimuksia tiettyjen fenotyyppien kandidaattialueiden vähentämiseksi.

Geneettinen neuvonta Downin oireyhtymässä

Kaikkien DS:ää epäilevien henkilöiden sytogeneettiset tutkimukset ovat erittäin tärkeitä tarkan diagnoosin asettamiseksi, ja ne ovat pakollisia määritettäessä oireyhtymän uusiutumisriskiä tulevissa sukupolvissa.

Vapaa trisomia 21:n ilmaantuu tyypillisesti sporadisena tapahtumana, ja uusiutumiset ovat harvinaisia. Kun uusiutumista esiintyy, hypoteeseja ovat: gonadin mosaiikismi, vanhempien alttius nondisjunktiolle, endogeenisten tekijöiden ja ympäristöaltistusten vaikutus sekä myös sattuma (8).

Mosaiikkitrisomia 21. Mosaiikin syntymiselle on kuvattu kaksi erilaista mekanismia: toinen on mitoosivirhe normaalissa, euploidisessa zygootissa, joka johtaa mosaiikkiseen alkioon, jolla on 46/47,+21-karyotyyppi, jolloin 45,-21-solulinja ei ole elinkelpoinen, ja toinen on nondisjunktio vanhempien gametogeneesissä, jota seuraa kromosomi 21:n varhainen postzygoottinen malsegregaatio (”trisomia 21:n pelastus”). Merkittävä osa mosaiikkivanhemmista oli saanut alkunsa trisomiana (25, 26).

Robertsonin translokaatio trisomia 21

Suositellaan aina molempien vanhempien karyotyyppianalyysiä, jos DS-tapaus johtuu translokaatiosta. Robertsonian translokaatioihin liittyy lisääntymisriskejä, jotka riippuvat kyseessä olevista kromosomeista ja perheen kantajan sukupuolesta. Jos kumpikaan vanhemmista ei kanna Robertsonian translokaatiota, DS:n uusiutumisriski on pieni, kuten vapaassa trisomia 21:ssä. Äidin korkean iän on todettu olevan DS:ään liittyvä riskitekijä (27).

Ensimmäisen raskauskolmanneksen seulonnalla, jossa yhdistetään sikiön kaikukuvaus (niskan läpikuultavuus) ja äidin seerumin biokemiallinen raskaudenaikainen seulontatutkimus (vapaa-β-ihmisen koriongonadotropiini ja raskauteen liittyvä plasmaproteiini-A), voidaan tunnistaa noin 90 %:lla sikiöistä, joilla on trisomia 21 ja muita merkittäviä aneuploideja, ja väärien positiivisten löydösten osuus on 5 %:ssa tapauksista (28).

Sikiön niskan läpikuultavuuden (NT) arviointi yhdistettynä synnynnäisten sydänvikojen seulontaan voi ennustaa monia merkittäviä sydänvikoja ensimmäisellä raskauskolmanneksella (29).

Synnynnäiset sydänsairaudet ja Downin oireyhtymä

Yleistä

Ensimmäinen raportti DS:n ja sydämen epämuodostumien välisestä yhteydestä on vuodelta 1894 (30), ja ensimmäinen korrelaatio eteisväliseinän septaalipoikkeaman (AVSD) ja DS:n välille on esitetty lähes 25 vuotta myöhemmin (31).

Yli puolet DS-potilaista sairastaa KHK:ta (32, 33), joka on yksi tärkeimmistä sairastuvuuden ja kuolleisuuden syistä (34), ja KHK-mallin kirjo vaihtelee laajasti käsittäen kaikki sydämen ja suurten verisuonten rakenteelliset poikkeavuudet. Atrioventrikulaariseinämän viat ovat yleisimpiä löydettyjä vikoja. Noin puolet AVSD:stä esiintyy DS-potilailla (35). Vaikka trisomia 21 on CHD:n riskitekijä, se ei ole riittävä edellytys (noin 40-60 %:lla ihmisistä, joilla on trisomia 21, ei ole CHD:tä), joten on tärkeää tunnistaa alttiusgeenit.

Embriologia

Atrioventrikulaariseinämän defektit edustavat sydämen epämuodostumien kirjoa, johon kuuluu kolme alatyyppiä: epätäydellinen AVSD, siirtymävaiheen AVSD ja täydellinen AVSD (36, 37). Epätäydellisille AVSD:ille on ominaista, että niissä on erilliset mitraali- ja trikuspidaalirenkaat tai vasemman ja oikean venttiilin suuaukot. Siirtymävaiheen AVSD:ssä anteriorisen ja posteriorisen siltalehden sulautuminen johtaa yhteen ainoaan ventrikulaarirenkaaseen. Täydellisille AVSD:ille on ominaista, että niissä on yksi yhteinen AV-läppäaukko (36, 37). Täydelliset AVSD:t voidaan luokitella myös Rastellin luokitusjärjestelmän mukaan, joka perustuu ylemmän läpän morfologiaan, silloitusasteeseen ja sointukiinnityksiin (38).

Nämä viat syntyvät endokardiaalisten pehmusteiden epänormaalista kehityksestä, jolloin syntyy osittainen, välivaiheen tai täydellinen AVSD. Septumin muodostuminen alkaa sikiön neljännen elinviikon lopulla, kun eteis-kammiokäytävän endokardiaaliset pehmusteet ilmestyvät eteis-kammiokanavan ylempään ja alempaan reunaan. Lisäksi kanavan oikealle ja vasemmalle reunalle ilmestyy kaksi lateraalista eteis-kammiotyynyä. Vika ylempien ja alempien tyynyjen fuusioitumisessa johtaa pysyvään eteis-kammiokanavaan ja siten AVSD:hen (39).

Sydämen morfogeneesin eri vaiheista vastaavien geenien ymmärtäminen on välttämätöntä voisi auttaa määrittelemään paremmin kaikki nämä embryologisen kehyksen näkökohdat.

Epidemiologia

Epidemiologian alalla on huomattavia eroja maantieteellisten alueiden välillä. Länsi-Euroopan maissa ja Yhdysvalloissa endokardiaalinen pehmytkudosvika (43 %), joka johtaa AVSD/AV-kanavavikaan, oli tärkein sydämen poikkeavuus, jota seurasivat kammioväliseinän vika (VSD) (32 %), secundum eteisväliseinän vika (10 %), Fallot’n tetralogia (6 %) ja eristetty patent ductus arteriousus (PDA) (4 %) (32, 40). Aasiassa eristetyn VSD:n on raportoitu olevan yleisin sydänvika (40 %) (41, 42). Eräässä Koreassa tehdyssä tutkimuksessa todettiin, että eteisen väliseinän vika oli yleisin vika, joka aiheutti 30,5 % DS:stä, ja seuraavina olivat kammioväliseinän vika (19,3 %), avoin valtimotiehyt (17,5 %) ja eteis-kammioväliseinän vika (9,4 %) (43). ASD:n secundum-tyyppi oli yleisin sydänvaurio Latinalaisessa Amerikassa (44, 45). Lyybiassa yleisin eristetty sydänvaurio oli eteisväliseinän vika (ASD), jota esiintyi 23 %:lla potilaista (46).

Genetiikka

Kammiokatkoksen esiintyminen tai vian tyyppi ei juurikaan korreloi itse kromosomi 21:n poikkeavuuden kanssa. Kolme kromosomi 21:n kopiota lisää CHD:n riskiä, mutta trisomia 21 ei itsessään riitä aiheuttamaan CHD:tä. KHK:n riskiä voivat lisätä ylimääräinen geneettinen vaihtelu ja/tai ympäristötekijät (47). On myös tunnistettu kandidaattigeenejä, jotka eivät liity kromosomi 21:een ja jotka ovat alttiita useille CHD:ille ja erityisesti AVSD:lle (joka ei liity DS:ään) (48). Atrioventrikulaarinen septumvika ja CRELD1-geeni on yhdistetty DS:n yhteydessä, ja tämän geenin mutaatiot vaikuttavat AVSD:n patogeneesiin (49). Atrioventrikulaariseinämän vikoja (AVSD) esiintyy useiden eri oireyhtymien kliinisinä vikoina, autosomaalisesti dominoivina vikoina ja sporadisesti esiintyvinä epämuodostumina (50). Myös GATA4-geenin mutaatioita on löydetty perheistä, joissa on ollut sydämen epämuodostumia, joihin on kuulunut AVSD (51).

Toisessa tutkimuksessa DS- ja täydellistä AVSD:tä sairastavilla henkilöillä tunnistettiin potentiaalisesti haitallisia variantteja kuudessa geenissä: COL6A1, COL6A2, CRELD1 (jo tunnettu), FBLN, FRZB, GATA5, jotka osallistuvat VGFA-reittiin (52).

Seuraavissa kehitystutkimuksissa ja uusilla teknologioilla selvitetään tarkka toimintatapa selvittämällä yhteys genomin variaation ja fenotyyppisen variaation välillä

Kiitokset: Kirjoittaja haluaa kiittää Alessandrescu-Rusescu INSMC Bukarestin genetiikan osaston ryhmää jatkuvasta tuesta sytogenetiikan laboratorioapuna ja karyogrammikuvien toimittamisesta.

Interressiristiriidat: Ei ilmoitettu