Um das Jahr 1000 v. Chr. ließen sich große Gruppen von Menschen in dieser Gegend nieder. Es waren die Umbrer. Sie lebten in kleinen befestigten Dörfern auf einer Anhöhe. Ab 450 v. Chr. wurden die umbrischen Dörfer von den Etruskern übernommen. Dann übernahmen die Römer 295 v. Chr. in der Schlacht von Sentinum die Kontrolle über Mittelitalien. Sie ebneten einen Teil des Landes in Terrassen (breite Stufen) ein und errichteten am Hang des Monte Subasio eine große Stadt namens Asisium. Aus dieser Stadt wurde Assisi. In Assisi sind noch einige Gebäude aus der Römerzeit zu sehen. Dazu gehören die Stadtmauern, der Hauptplatz und der Tempel der Göttin Minerva, der heute eine Kirche mit dem Namen Santa Maria sopra Minerva ist.
Im Jahr 238 n. Chr. wurden alle Einwohner von Assisi aufgrund der Lehre von Bischof Rufino Christen. Er wurde zum Märtyrer. Es wird angenommen, dass sein Leichnam unter der Kathedralkirche San Rufino in Assisi begraben ist.
Die Ostgoten unter König Totila zerstörten im Jahr 545 den größten Teil der Stadt. Danach wurde Assisi von den Langobarden beherrscht, die aus Norditalien kamen, und dann von den fränkischen Herrschern.
Im 11. Jahrhundert (1000er Jahre) wurde Assisi eine freie Stadt. Aber es gab ständige Kämpfe zwischen zwei Gruppen, den Ghibellinen und den Guelfen. Assisi unterstützte hauptsächlich die Ghibellinen, aber die nächstgelegene große Stadt, Perugia, unterstützte die Guelfen. Während der Schlacht von Ponte San Giovanni (Johannesbrücke) gelang es den Guelfen aus Perugia, einen jungen Mann aus Assisi gefangen zu nehmen. Sein Name war Francesco di Bernardone. Der junge Francesco beschloss unter anderem aufgrund seiner Erfahrungen in der Gefangenschaft, nicht mehr Soldat zu sein. Als er in das Haus seines Vaters zurückkehrte, legte er all seinen Reichtum ab und wurde ein armer Wanderprediger, der die Menschen aufforderte, sich Gott zuzuwenden und in Frieden miteinander zu leben. Er arbeitete mit den Armen und den Ausgestoßenen. Sie hatten keine Kirche außer einer Ruine. Franziskus und seine Freunde bauten die winzige zerstörte Kirche wieder auf, damit die Hirten und andere arme Menschen dort ihre Gottesdienste feiern konnten. Sie wird die „Portiunkula“ genannt. Francesco (Franziskus) gründete den Orden der Franziskaner. Er wurde 1228 „heiliggesprochen“ und ist unter dem Namen Franziskus bekannt. Er ist einer der populärsten Heiligen.
Eine große Basilika wurde an der Seite des Berges zu Ehren des Heiligen Franziskus gebaut und mit Szenen aus seinem Leben geschmückt. Eine der berühmtesten Szenen zeigt die Geschichte des Heiligen Franziskus, der zu den Vögeln predigt. Im Jahr 1997 wurde Assisi von zwei Erdbeben heimgesucht. Ein Teil des Daches der Basilika stürzte ein, tötete vier Menschen, die sich darunter befanden, und beschädigte die bemalte Decke. Viele Menschen „spendeten“ (gaben Geld), um das Gebäude zu reparieren, das weniger als zwei Jahre später wiedereröffnet wurde.
