PMC

BACKGROUND

Downs syndrom (DS) er en klinisk enhed, der har været kendt i ca. 150 år (1), som 100 år senere blev korreleret med trisomi 21 (2), og som udgør den mest almindelige autosomale aneuploidi hos mennesker og også er den mest almindelige årsag til intellektuel funktionsnedsættelse (3).

Den høje grad af variabilitet i fænotypen er kendetegnende for det kliniske billede af DS, idet ikke alle patienter har de samme problemer eller tilknyttede tilstande.

Down syndromets forekomst varierer fra 1 ud af 650 til 1 ud af 1.000 levendefødte afhængig af befolkningen (4).

Genetiske fremskridt

Det genetiske grundlag for DS er trisomi 21: tilstedeværelsen i genomet af tre kromosomer 21 i stedet for to, hvordan det er normalt. Kromosom 21 er det mindste menneskelige kromosom og indeholder 200 til 300 gener. En analyse af kromosomet afslørede 127 kendte gener, 98 forudsagte gener og 59 pseudogener (5).

Down syndrom-patienter har en øget dosering eller et øget antal kopier af generne på kromosom 21. De involverede gener er normale, og deres genprodukter er også normale. Den genetiske abnormitet indebærer produktion af øgede mængder af produkter af generne på kromosom 21, som er blevet overudtrykt i celler og væv hos DS-patienter, hvilket viser fænotipiske abnormiteter (6). Da halvdelen af alle patienter med DS har et normalt hjerte, tyder dette aspekt på, at genetiske modifikatorer interagerer med dosisfølsomme gener på kromosom 21 for at resultere i medfødt hjertesygdom (CHD) (7).

Trisomi for funktionelle ikke-protein-kodende DNA-elementer kan være involveret i nogle af de unormale fænotyper.

Diagnostiske muligheder

Prænatal testning

For graviditeter vurderes den høje risiko for DS ved at analysere fosterprøver efter invasiv chorionvortesprøve (CVS) og fostervandsprøve (amniocentese) og ved at anvende laboratorieteknikker som f.eks. konventionel cytogenetisk analyse (karyotype), Fluorescence in Situ Hybridization (FISH), kvantitativ fluorescens-polymerasekædereaktion (QF-PCR), Multiplex Ligation Probe Assay (MLPA) og array Comparative Genomic Hybridization (CGH), som er almindelige teknikker, der anvendes til prænatal diagnose af DS, og som hver især har fordele og ulemper. Der findes også en ikke-invasiv teknik til påvisning af trisomi 21 ved hjælp af Next Generation Sequencing (NGS)-teknologi, kendt som Non Invasive Prenatal Diagnosis (NIPD). Processen er baseret på analyse af ekstraheret cellefri foster-DNA-screening fra moderens plasmaprøver.

Postnatal testning

Der udføres konstant konventionel karyotype fra perifert blod for at bekræfte diagnosen for alle patienter, der mistænkes for Downs syndrom.

Cytogenetik

Downs syndrom skyldes trisomi af kromosom 21. Der findes hovedsageligt tre cytogenetiske former for DS:

1. Fri trisomi 21 består af et ekstra kromosom 21 i alle celler (8).

2. Mosaisk trisomi 21 betyder, at der er to cellelinier, en med det normale antal kromosomer og en anden med et ekstra antal kromosomer 21 (9). Forekomstmekanismen består af en fejl eller fejldeling efter befrugtning under celledeling.

3. Robertsonsk translokation Trisomi 21 forekommer kun i 2-4 % af tilfældene (10). Den lange arm af kromosom 21 er knyttet til et andet kromosom, som regel et akrosom, hovedsagelig kromosom 14 (11).

Omkring 90 % af de frie trisomier med 21 skyldes en moderlig meiotisk fejl (13, 14), og kun en lille del skyldes faderlige fejl (15).

Mosaisk trisomi 21 forekommer postzygotisk på grund af en malsegregering af homologer eller en anafaseforsinkelse (16).

Robertsonsk translokationstrisomi 21. Der findes to former for Robertsonian translokation DS: familiær og de novo. Ved den familiære form er en forælder bærer af en translokation, og dette kan overføre denne translokation i en ubalanceret form til barnet, mens for de novo-tilfælde har forældrene en normal karyotype, og det unormale kromosom opstår som en spontan begivenhed i moderens meiose I fra en kromatidtranslokation (17).

4. Andre former for trisomi 21

a) En terminal omlægning af kromosom 21 omkring det telomeriske område (18), hvor det endelige kromosom har to centromerer og satellitter i begge ender.

b) Som en del af en dobbelt aneuploidi (f.eks. 48,XYY,+21 eller 46,X,+21) (19, 20) (19, 20).

Molekylære aspekter

For at forstå DS er det afgørende at kende det genomiske indhold af kromosom 21 og forstå, hvordan ekspressionen af disse gener ændres af det supplerende kromosom 21. Der er udført mange undersøgelser for at identificere en sammenhæng mellem genotype og fænotype i DS.

Duplikationen af en specifik region på kromosom 21 kunne være ansvarlig for hovedtrækkene ved DS. Der blev foreslået en kritisk region (21), nemlig Down Syndrome Critical Region (DSCR), som blev defineret med en proximal grænse mellem markørerne D21S17 (35 892 kb) og D21S55 (38 012 kb) og en distal grænse ved MX1 (41 720 kb) (22). Molekylære undersøgelser af sjældne individer med CHD og delvise duplikationer af kromosom 21 etablerede kandidatgenet DSCAM, som blev udtrykt i hjertet under hjertets udvikling (23). Ved hjælp af array-teknikken for sammenlignende genomisk hybridisering til ana lysering af patienter med anomalier af kromosom 21, delvis trisomi 21 og delvis monosomi 21, tydede resultaterne på, at der var flere regioner, der var ansvarlige for alle aspekter af Downs syndrom-fænototypen (24). Kortlægningen af fænotyper til specifikke regioner på kromosom 21 gør det muligt at identificere, hvilke gener (eller små regioner) der bidrager til DS-fænotypiske træk og dermed at forstå DS-patogenese (24).

Den grundlæggende forskning i DS er nu i hastig fremgang ved hjælp af nye genomiske teknologier. Der er behov for flere yderligere undersøgelser for at reducere kandidatregionerne for visse fænotyper.

Genetisk rådgivning ved Downs syndrom

Cytogenetisk undersøgelse af alle personer, der mistænkes for DS, er meget vigtig for at stille en præcis diagnose og er obligatorisk for at bestemme risikoen for recidiv af syndromet i fremtidige generationer.

Fri trisomi 21 forekommer typisk som en sporadisk hændelse, og recidiv er sjældne. Når der er tale om recidiv, er hypoteserne: gonadal mosaikisme, en forældreprædisposition til nondisjunktion, virkningen af endogene faktorer og miljøeksponering samt tilfældigheder (8).

Mosaisk trisomi 21. Der er beskrevet to forskellige mekanismer for dannelse af mosaikisme: den ene er en mitotisk fejl i en normal, euploid zygote, der resulterer i et mosaikembryo med karyotype 46/47,+21, idet 45,-21-cellinien ikke er levedygtig, og den anden er en nondisjunktion i forældrenes gametogenese efterfulgt af en tidlig postzygotisk malsegregering af kromosom 21 (“tri – somy rescue”). En betydelig del af de mosaikforældre var blevet undfanget som trisomier (25, 26).

Robertsonsk translokation trisomi 21

Altid anbefales en karyotypeanalyse af begge forældre, hvis et tilfælde med DS skyldes en translokation. Robertsoniske translokationer indebærer reproduktionsrisici, der afhænger af de involverede kromosomer og kønnet på bærerens fra familien. Hvis ingen af forældrene er bærer af en Robertsonsk translokation, er risikoen for gentagelse af DS lav, svarende til risikoen for fri trisomi 21. Høj alder hos moderen er blevet fastslået som en risikofaktor forbundet med DS (27).

Screening i første trimester af graviditeten ved en kombination af føtal ekkografi (nakkal gennemskinnelighed) og biokemisk serumprænatal screening af moderen (fri-β-human choriongonadotrofin og graviditetsassocieret plasmaprotein-A) kan identificere omkring 90 % af fostre med trisomi 21 og andre større aneuploidier for en falsk-positiv rate på 5 % (28).

Vurdering af føtal nuchal translucency (NT) kombineret med screening af medfødte hjertesygdomme kan forudsige mange større hjertefejl i første trimester (29).

Afødte hjertesygdomme og Downs syndrom

Allmene oplysninger

Den første rapport om en sammenhæng mellem DS og hjertemisdannelser var i 1894 (30), og den første korrelation mellem atrioventrikulære septumdefekter (AVSD) og DS er blevet foreslået næsten 25 år senere (31).

Omkring halvdelen af patienterne med DS har CHD (32, 33), en af de vigtigste årsager til morbiditet og mortalitet (34), og spektret af CHD-mønsteret varierer meget og omfatter enhver strukturel abnormitet i hjertet og de store kar. Atrioventrikulære septumdefekter er de mest almindelige defekter, der findes. Omkring halvdelen af AVSD’erne forekommer hos patienter med DS (35). Selv om trisomi 21 er en risikofaktor for CHD, er det ikke et tilstrækkeligt krav (ca. 40-60 % af personer med trisomi 21 har ikke CHD), så det er vigtigt at identificere modtagelighedsgener.

Embriologi

Atrioventrikulære septumdefekter repræsenterer et spektrum af kardiale misdannelser, herunder tre undertyper: ufuldstændig AVSD, overgangs-AVSD og komplet AVSD (36, 37). Ufuldstændige AVSD’er er karakteriseret ved tilstedeværelsen af særskilte mitral- og trikuspidalannuli eller venstre og højre ventilationsåbninger. Ved overgangs-AVSD’er resulterer fusionen af de forreste og bageste overgangsblade i en enkelt valvar annulus. Komplette AVSD’er er kendetegnet ved tilstedeværelsen af en enkelt, fælles AV-ventilåbning (36, 37). Komplette AVSD’er kan også klassificeres i henhold til Rastelli-klassifikationssystemet, som er baseret på morfologi, graden af brobygning og akkordtilhæftninger af det øverste foldeblad (38).

Disse defekter opstår som følge af unormal udvikling af endokardiepuderne, hvilket giver anledning til delvis, intermediær eller komplet AVSD. Septumdannelsen begynder i slutningen af den fjerde uge af fosterlivet, når de atrioventrikulære endokardiske puder fremkommer ved de øvre og nedre grænser af den atrioventrikulære kanal. Desuden kommer de to laterale atrioventrikulære puder til syne ved kanalens højre og venstre kant. Det er en defekt i fusionen af de overlegne og inderste puder, som resulterer i en persisterende atrioventrikulær kanal og dermed en AVSD (39).

En forståelse af de gener, der er ansvarlige for de forskellige trin i den kardiale morfogenese, er nødvendig, kunne bidrage til bedre at definere alle disse aspekter af den embryologiske ramme.

Epidemiologi

Der er store forskelle mellem geografiske regioner. I de vesteuropæiske lande og USA var endokardisk pudefejl (43 %), som resulterer i AVSD/AV-kanaldefekt, den vigtigste hjerteafvigelse, efterfulgt af ventrikelseptumdefekt (VSD) (32 %), secundum atriumseptumdefekt (10 %), tetralogi af Fallot (6 %) og isoleret patent ductus arteriousus (PDA) (4 %) (32, 40) (32, 40). I Asien er isoleret VSD blevet rapporteret at være den mest almindelige hjertefejl (40 %) (41, 42). En undersøgelse fra Korea viste, at atrieseptumdefekt var den mest almindelige defekt, der tegnede sig for 30,5 % af DS, efterfulgt af ventrikelseptumdefekt (19,3 %), ductus arteriosus patent (17,5 %) og atrioventrikulær septumdefekt (9,4 %) (43). Den secundum type ASD var den mest almindelige hjertelæsion fra Latinamerika (44, 45). I Libyen var den mest almindelige isolerede hjertelæsion atrieseptumdefekt (ASD), der blev fundet hos 23 % af patienterne (46).

Genetik

Forekomsten af CHD eller typen af defekt har kun ringe sammenhæng med selve kromosom 21-anomaliteten. Tre kopier af kromosom 21 øger risikoen for CHD, men trisomi 21 er ikke i sig selv tilstrækkelig til at forårsage CHD. Supplerende genetisk variation og/eller miljømæssige faktorer kan bidrage til risikoen for KOL (47). Der er også blevet identificeret kandidater til ikke-kromosom 21-gener for modtagelighed for flere CHD’er og især AVSD (ikke relateret til DS) (48). Atrioventrikulære septumdefekter og CRELD1-genet er blevet associeret i forbindelse med DS, idet mutationer i dette gen bidrager til patogenesen af AVSD (49). Atrioventrikulære septumdefekter (AVSD’er) forekommer som kliniske defekter ved flere forskellige syndromer, autosomalt dominerende defekter og sporadisk forekommende misdannelser (50). Der er også fundet mutationer i GATA4-genet i familier med kardiale misdannelser, der omfattede AVSD (51).

En anden undersøgelse blandt personer med DS og komplet AVSD identificerede potentielt skadelige varianter i seks gener: COL6A1, COL6A2, CRELD1 (allerede kendt), FBLN, FRZB, GATA5, der er involveret i VGFA-vejen (52).

De næste udviklingsundersøgelser og de nye teknologier vil identificere den nøjagtige virkningsmåde ved at etablere forbindelsen mellem genomets variabilitet og fænotypens variabilitet

Akkommendelser: Forfatteren vil gerne takke teamet fra Genetics Department fra Alessandrescu-Rusescu INSMC Bucharest for deres løbende støtte som cytogenetisk laboratorieassistance og for tilvejebringelse af karyogrambilleder.

Interessekonflikter: ingen erklæret