Från Georgetowns flodpromenad klättrar Wisconsin Avenue brant norrut genom nordvästra D.C. (se bild ovan) längs två körfält, med parkerade fordon som ständigt fyller båda trottoarkanterna. Avenyn passerar sedan genom kvarteren Glover Park, Cathedral Heights (intill Washingtons nationella katedral), Cleveland Park, Tenleytown och Friendship Heights med sina flera sändningstorn. I Friendship Heights korsar Wisconsin Avenue Western Avenue (som utgör en stor del av den nordvästra gränsen till Washington, D.C.) och passerar sedan in i Montgomery County, Maryland. I Maryland är vägen också alternativt känd som Maryland Route 355. När Wisconsin Avenue passerar genom Bethesda utgör den en av huvudgatorna i centrumområdet.
Just norr om centrala Bethesda, vid korsningen med Glenbrook Parkway, byter den namn till ”Rockville Pike”. Rockville Pike löper längs National Institutes of Health campus, United States National Library of Medicine och National Naval Medical Center och har en ofullständig korsning med Capital Beltway vid avfart 34. Pike löper sedan genom North Bethesda till Rockville, som är residensstad i Montgomery County. Denna del av Rockville Pike är hemvist för många köpcentrum, liksom White Flint Mall, och är ökänd för sina trafikstockningar.
När Rockvilles centrum ändras namnet till ”Hungerford Drive” för en kort stund. I utkanten av Rockville ändras namnet till ”Frederick Road”. I staden Gaithersburg är vägen dock känd som South Frederick Avenue söder om Diamond Avenue i centrum och North Frederick Avenue norr om Diamond Avenue. När man lämnar Gaithersburgs stadsgränser återgår namnet till Frederick Road, som fortsätter genom de oregistrerade samhällena Germantown och Clarksburg, båda snabbt växande förorter. När vägen kommer in i Frederick County och det oregistrerade samhället Urbana är den känd som ”Urbana Pike”. Den slutar vid U.S. Highway 15, strax norr om staden Frederick, som är länets huvudort. I centrala Frederick är vägen känd som ”Market Street”.