Ordet virus dök upp 1599 och betydde ursprungligen ”gift”.
En mycket tidig form av vaccinering, kallad variolering, utvecklades för flera tusen år sedan i Kina. Det innebar att man använde material från smittkoppsdrabbade för att vaccinera andra. År 1717 observerade Lady Mary Wortley Montagu metoden i Istanbul och försökte popularisera den i Storbritannien, men stötte på stort motstånd. År 1796 utvecklade Edward Jenner en mycket säkrare metod, där han använde sig av kokain för att framgångsrikt vaccinera en ung pojke mot smittkoppor, och denna metod antogs i stor utsträckning. Vaccinationer mot andra virussjukdomar följde, inklusive Louis Pasteurs framgångsrika vaccination mot rabies 1886. Virusens natur var dock inte klar för dessa forskare.
Den ryske biologen Dmitrij Ivanovskij använde 1892 ett Chamberland-filter för att försöka isolera de bakterier som orsakade tobaksmosaiksjukdomen. Hans experiment visade att krossade bladextrakt från infekterade tobaksplantor förblev smittsamma efter filtrering. Ivanovskij rapporterade att en bakterie kan producera ett mycket litet smittämne eller toxin som kan passera filtret.
1898 upprepade Martinus Beijerinck Ivanovskijs arbete men gick längre och skickade det ”filtrerbara agenset” från växt till växt, fann att effekten inte minskade och drog slutsatsen att det var infektiöst – det replikerade sig i värdväxten – och alltså inte bara ett toxin. Han kallade det för contagium vivum fluidum. Frågan om agenset var en ”levande vätska” eller en partikel var dock fortfarande öppen.
1903 föreslogs det för första gången att transduktion genom virus skulle kunna orsaka cancer. År 1908 visade Bang och Ellerman att ett filtrerbart virus kunde överföra kycklingleukemi, uppgifter som i stort sett ignorerades fram till 1930-talet då leukemi började betraktas som cancer. År 1911 rapporterade Peyton Rous om överföring av kycklingsarkom, en solid tumör, med ett virus, och Rous blev därmed ”tumörvirologins fader”. Viruset kallades senare Rous sarcoma virus 1 och ansågs vara ett retrovirus. Flera andra cancerframkallande retrovirus har sedan dess beskrivits.
Existensen av virus som infekterar bakterier (bakteriofager) uppmärksammades först av Frederick Twort 1911 och, oberoende av varandra, av Félix d’Herelle 1917. Eftersom bakterier lätt kunde odlas i kultur ledde detta till en explosion av virologisk forskning.
Orsaken till den förödande spanska influensapandemin 1918 var till en början oklar. I slutet av 1918 visade franska forskare att ett ”filterpassande virus” kunde överföra sjukdomen till människor och djur, vilket uppfyllde Kochs postulat.
1926 visades att scharlakansfeber orsakas av en bakterie som infekteras av en viss bakteriofag.
Medan växtvirus och bakteriofager kan odlas jämförelsevis enkelt, kräver djurvirus normalt sett ett levande värddjur, vilket komplicerar studiet av dem enormt. År 1931 visades att influensavirus kunde odlas i befruktade kycklingägg, en metod som fortfarande används idag för att framställa vacciner. År 1937 lyckades Max Theiler odla gula febern-virus i hönsägg och framställa ett vaccin från en försvagad virusstam; detta vaccin räddade miljontals liv och används fortfarande idag.
Max Delbrück, en viktig forskare inom området bakteriofager, beskrev 1937 ett virus grundläggande ”livscykel”: i stället för att ”växa” sätts en viruspartikel samman från sina beståndsdelar i ett steg; så småningom lämnar den värdcellen för att infektera andra celler. Hershey-Chase-experimentet 1952 visade att endast DNA och inte protein kommer in i en bakteriecell vid infektion med bakteriofag T2. Transduktion av bakterier med bakteriofager beskrevs för första gången samma år.
1949 rapporterade John F. Enders, Thomas Weller och Frederick Robbins om tillväxt av poliovirus i odlade mänskliga embryonalceller, det första betydande exemplet på ett animaliskt virus som odlats utanför djur eller kycklingägg. Detta arbete hjälpte Jonas Salk att ta fram ett poliovaccin från deaktiverade poliovirus; detta vaccin visade sig vara effektivt 1955.
Det första viruset som kunde kristalliseras och vars struktur därför kunde belysas i detalj var tobaksmosaikvirus (TMV), det virus som tidigare hade studerats av Ivanovski och Beijerink. År 1935 lyckades Wendell Stanley kristallisera det för elektronmikroskopi och visade att det förblir aktivt även efter kristalliseringen. Tydliga röntgendiffraktionsbilder av det kristalliserade viruset erhölls av Bernal och Fankuchen 1941. Baserat på sådana bilder föreslog Rosalind Franklin den fullständiga strukturen av tobaksmosaikviruset 1955. Även 1955 visade Heinz Fraenkel-Conrat och Robley Williams att renat TMV-RNA och dess kapsidprotein kan självassemblera sig till funktionella virioner, vilket tyder på att denna assembleringsmekanism också används inom värdcellen, vilket Delbrück tidigare hade föreslagit.
I 1963 upptäcktes hepatit B-viruset av Baruch Blumberg, som sedan utvecklade ett hepatit B-vaccin.
1965 beskrev Howard Temin det första retroviruset: ett virus vars RNA-genom omvänt transkriberades till komplementärt DNA (cDNA), som sedan integrerades i värdorganismens arvsmassa och uttrycktes från denna mall. Virusenzymet omvänt transkriptas, som tillsammans med integrase är ett utmärkande drag för retrovirus, beskrevs första gången 1970, oberoende av varandra av Howard Temin och David Baltimore. Det första retroviruset som infekterade människor identifierades av Robert Gallo 1974. Senare upptäcktes att omvänt transkriptas inte är specifikt för retrovirus; retrotransposoner som kodar för omvänt transkriptas förekommer rikligt i genomet hos alla eukaryoter. Tio till fyrtio procent av det mänskliga genomet härrör från sådana retrotransposoner.
År 1975 klargjordes onkovirusens funktion avsevärt. Fram till dess trodde man att dessa virus bar på vissa gener, så kallade onkogener, som, när de fördes in i värdens arvsmassa, skulle orsaka cancer. Michael Bishop och Harold Varmus visade att onkogenen i Rous sarkomvirus i själva verket inte är specifik för viruset utan finns i arvsmassan hos friska djur av många arter. Onkoviruset kan aktivera denna redan existerande godartade proto-onkogen och förvandla den till en riktig onkogen som orsakar cancer.
1976 inträffade det första registrerade utbrottet av ebolavirus, en mycket dödlig viralt överförd sjukdom.
År 1977 lyckades Frederick Sanger genomföra den första kompletta sekvenseringen av arvsmassan hos någon organism, bakteriofagen Phi X 174. Samma år visade Richard Roberts och Phillip Sharp oberoende av varandra att generna hos adenovirus innehåller introner och därför kräver gensplitning. Senare insåg man att nästan alla gener hos eukaryoter också har introner.
En världsomspännande vaccinationskampanj under ledning av FN:s Världshälsoorganisation resulterade i att smittkopporna utrotades 1979.
1982 upptäckte Stanley Prusiner prioner och visade att de orsakar skrapie.
De första fallen av aids rapporterades 1981, och hiv, det retrovirus som orsakar sjukdomen, identifierades 1983 av Luc Montagnier, Françoise Barré-Sinoussi och Robert Gallo. Tester som påvisar hiv-infektion genom att påvisa förekomsten av hiv-antikroppar utvecklades. Efterföljande enorma forskningsinsatser gjorde hiv till det mest studerade viruset. Humant herpesvirus 8, som är orsaken till Kaposis sarkom som ofta ses hos aidspatienter, identifierades 1994. Flera antiretrovirala läkemedel utvecklades i slutet av 1990-talet och minskade dramatiskt aidsdödligheten i de utvecklade länderna. Den behandling som finns för hiv omfattar en mängd olika läkemedel som tillsammans kallas för högaktiv antiretroviral terapi (HAART). HAART angriper många olika aspekter av hiv-viruset och reducerar effektivt dess effekter under detektionsgränsen. När administreringen av HAART avbryts kommer hiv dock att studsa tillbaka. Detta beror på att HAART inte angriper latent infekterade hiv-celler, som kan återaktiveras.
Hepatit C-virus identifierades med hjälp av nya molekylära kloningstekniker 1987, vilket ledde till screeningtester som dramatiskt minskade förekomsten av hepatit efter transfusioner.
De första försöken till genterapi med hjälp av virala vektorer inleddes i början av 1980-talet, då retrovirus utvecklades som kunde infoga en främmande gen i värdens arvsmassa. De innehöll den främmande genen men inte virusgenomet och kunde därför inte reproduceras. Tester på möss följdes av tester på människor, med början 1989. I de första studierna på människor försökte man korrigera den genetiska sjukdomen svår kombinerad immunbrist (SCID), men den kliniska framgången var begränsad. Under perioden 1990-1995 försökte man sig på genterapi för flera andra sjukdomar och med olika virala vektorer, men det stod klart att de initialt höga förväntningarna var överdrivna. År 1999 inträffade ytterligare ett bakslag när 18-årige Jesse Gelsinger dog i ett försök med genterapi. Han drabbades av en allvarlig immunreaktion efter att ha fått en adenovirusvektor. År 2000 rapporterades framgångar med genterapi av två fall av X-linked SCID.
År 2002 rapporterades att poliovirus hade satts samman syntetiskt i laboratoriet, vilket utgjorde den första syntetiska organismen. Det tog ungefär två år att sätta ihop det 7741-basiga genomet från grunden, med utgångspunkt i virusets publicerade RNA-sekvens. År 2003 visades en snabbare metod för att sätta ihop bakteriofagen Phi X 174:s 5386 basers genom på två veckor.
Det gigantiska mimiviruset, som i någon mening är ett mellanting mellan små prokaryoter och vanliga virus, beskrevs 2003 och sekvenserades 2004.
Den stam av influensa A-virus subtyp H1N1 som dödade upp till 50 miljoner människor under den spanska influensapandemin 1918 rekonstruerades 2005. Sekvensinformation sattes ihop från bevarade vävnadsprover från influensaoffer; livskraftigt virus syntetiserades sedan från denna sekvens. Influensapandemin 2009 involverade en annan stam av influensa A H1N1, allmänt känd som ”svininfluensa”.
Harald zur Hausen hade 1985 visat att två stammar av humant papillomvirus (HPV) orsakar de flesta fall av livmoderhalscancer. Två vacciner som skyddar mot dessa stammar släpptes 2006.
Under 2006 och 2007 rapporterades att införandet av ett litet antal specifika transkriptionsfaktorgener i normala hudceller hos möss eller människor kan förvandla dessa celler till pluripotenta stamceller, så kallade inducerade pluripotenta stamceller. Tekniken använder modifierade retrovirus för att omvandla cellerna; detta är ett potentiellt problem för behandling av människor eftersom dessa virus integrerar sina gener på en slumpmässig plats i värdens genom, vilket kan avbryta andra gener och potentiellt orsaka cancer.
År 2008 beskrevs Sputnik-virofagen, den första kända virofagen: den använder maskineriet hos ett hjälpsamt virus för att reproducera sig och hämmar reproduktionen av detta hjälpsamma virus. Sputnik reproducerar sig i amöba som infekterats av mamavirus, en släkting till det ovan nämnda mimiviruset och det största hittills kända viruset.
Ett endogent retrovirus (ERV) är ett viralt element i arvsmassan som härstammar från ett retrovirus vars arvsmassa har införlivats i en organisms könsceller och som därför kopieras vid varje reproduktion av den organismen. Man uppskattar att cirka 9 procent av det mänskliga genomet har sitt ursprung i ERV. År 2015 visades att proteiner från ett ERV aktivt uttrycks i 3 dagar gamla mänskliga embryon och verkar spela en roll i den embryonala utvecklingen och skydda embryon från infektion av andra virus.
Sedan uppfinningen av Organ-on-a-chip på 2010-talet har det ingenjörsmässiga tillvägagångssättet funnit tillämpning i studiet av många sjukdomar. Metoden har också introducerats inom virologin och chipmodeller håller på att utvecklas. Som exempel kan nämnas uppfinningen av influensamodellen av Donald E. Ingber-gruppen, uppfinningen av modellen för ebolavirus-sjukdom av Alireza Mashaghi-gruppen och uppfinningen av modellen för viral hepatit av Marcus Dorner-gruppen. Organchipmetoden kommer sannolikt att ersätta djurmodeller för humanvirologi.