Lokala musikentusiaster öppnade lokalen den 14 januari 1977. Namnet var inspirerat av en välkänd låt, ”Tipitina”, av Professor Longhair som också uppträdde där fram till sin död 1980. Innan Tipitina’s blev namnet var anläggningen känd som ”The 501 Club”, med hänvisning till dess gatuadress (501 Napoleon Avenue). Tipitina’s är en av de mest kända klubbarna i New Orleans. Själva byggnaden uppfördes 1912 och innan den blev Tipitina’s fungerade den som spelhus, gymnastiksal och bordell.
Under de första åren hade den en juice bar, en restaurang och en bar. Den enda kvarlevnaden av juicebaren är bananen i Tipitinas logotyp. I början av 1980-talet låg studion för radiostationen WWOZ i en av lägenheterna en trappa upp från klubben. Under den tiden överförde WWOZ ibland en show från Tipitina’s live genom att bokstavligen sänka ner en mikrofon i klubben genom ett hål i golvet. Tipitina’s stängde en tid under världsutställningen 1984, då en stor del av den lokala musikscenen drogs till spelställen i och omkring utställningen. Byggnaden byggdes sedan om för att ta bort lägenheterna på övervåningen till förmån för ett högre tak i musiklokalen på nedervåningen och öppnades på nytt.
1998 öppnade Tipitina’s en andra lokal på North Peters Street i Franska kvarteret, som under en tid också var en regelbunden scen för livemusik samt öppen för privata evenemang och fester, men som för närvarande är stängd. Förutom att driva dessa lokaler har Tipitina’s inrättat Tipitina’s Foundation, en ideell organisation för att stödja lokal musik och musiker. Tipitina’s Foundation fokuserar främst på att tillhandahålla musikinstrument och uniformer till marschorkestrar från New Orleans offentliga gymnasieskolor. Stiftelsen har varit särskilt aktiv när det gäller att stödja de musiker som drabbades av orkanen Katrina.
Under den årliga New Orleans Jazz & Heritage Festival-perioden är Tipitina’s värd för en konsertserie med titeln ”Fess Jazztival”, som är en lek med ”Jazz Festival” och Professor Longhairs smeknamn, ”Fess”.
I december 2018 köptes Tipitina’s av medlemmarna i det New Orleans-baserade jambandet Galactic från Mary och Ronald von Kurnatowski, som hade ägt lokalen sedan 1997.