The Curious Story of Cerebral Salt Wasting

• vasopressin
• volymreglering
• Inappropriate ADH Syndrome
• hyponatremi

Den utsträckning i vilken hyponatremi är ett resultat av natriuresis har förblivit kontroversiell i många år. Cerebral salt wasting (CSW) föreslogs först 1950 för att förklara den natriuresis och hyponatremi som ibland åtföljer intrakraniell sjukdom. Efter den första kliniska beskrivningen av syndromet med olämplig sekretion av antidiuretiskt hormon (SIADH) 1957 antogs sådana patienter utveckla hyponatremi på grund av icke-osmotisk argininvasopressinsekretion (AVP) med sekundär natriuresis. Kliniska och experimentella data tyder dock på att vissa patienter med intrakraniella sjukdomar kan ha en primär natriuresis som leder till extracellulär vätska (ECF) och/eller intravaskulär vätska (IVF) volymkontraktion (1,2), med förhöjda AVP-nivåer i plasma som är fysiologiskt lämpliga för hypovolemi. Det som har utvecklats sedan beskrivningen av CSW för över ett halvt sekel sedan är inte så mycket den kliniska definitionen av denna sjukdom (även om vissa föreslår att detta syndrom även omfattar patienter utan cerebrala störningar och föreslår att man lägger till ”renal salt wasting” till deskriptorn; dvs. CSW/RSW ), utan snarare bedömningen av dess kliniska frekvens.

Tabell 1 illustrerar de vitt skilda prevalensnivåer för CSW som rapporterats vid subarachnoidalblödning (SAH). När prevalensen av en sjukdom varierar från 94 % till 0 % i liknande patientpopulationer måste man ifrågasätta giltigheten av de kriterier som används för diagnosen. Analysen av dessa serier visar att frekvensen av CSW som en primär orsak till hyponatremi är kritiskt beroende av de kriterier som används för att bedöma volymstatusen hos sådana patienter, vilket skiljer sig avsevärt mellan de rapporterade serierna. Tidiga studier dokumenterade intravaskulär volymdepletion med hjälp av radioisotoputspädningstekniker (1,2), men senare studier använde mindre tillförlitliga kliniska kriterier – och alla metoder för att uppskatta ECF- och IVF-volymer har betydande reservationer (tabell 1). Motståndarna hävdar att det inte finns tillräckliga bevis för hypovolemi med pågående natriuresis, medan förespråkarna hävdar att de mått som traditionellt har använts för att uppskatta ECF/IVF-volymen stöder hypovolemi i sådana fall. Även om detta utgör en intressant akademisk kontrovers, visas de praktiska konsekvenserna av misslyckandet med att tillämpa rigorösa diagnostiska kriterier för CSW hos hyponatremiska patienter av följande fall.

En 55-årig man genomgick transnasal endoskopisk resektion av ett icke-funktionellt hypofysadenom. På postoperativ dag 2 minskade hans serum till 130 mmol/L, trots fortsatt volymexpansion med isoton NaCl med 75 ml/h och stressdos glukokortikoider. På postoperativ dag 3 var serumvärdet 126 mmol/L och patienten var somnolent. Urinens osmolalitet var 626 mOsm/kg H2O och urinen var 262 mmol/L. Patienten var kliniskt euvolemisk med normalt blodtryck och BUN/kreatinin =12/0,8. CSW diagnostiserades på grundval av den höga urinen , och patienten började få 3 % NaCl i 35 ml/h plus NaCl-tabletter på 2 g var sjätte timme utöver ökad isotonisk NaCl till 125 ml/h. Under de följande 10 timmarna sjönk serumet ytterligare till 123 mmol/L, och patienten blev dåligt mottaglig, trots att han fått totalt 26,25 g NaCl (450 mmol Na+) under denna period. Endokrinologi konsulterades och diagnosen ändrades till SIADH. Isotonisk NaCl och NaCl-tabletter upphörde och 3% NaCl ökades till 70 ml/h. Efter 12 timmar ökade serumet till 130 och 3 % NaCl ersattes med en vätskebegränsning på 750 ml/dygn. Vid postoperativ dag 5 normaliserades serumet till 138 mmol/L och patienten var alert utan neurologiska brister.

I denna patient ledde en felaktig diagnos av CSW till en behandling som förvärrade hyponatremi snarare än korrigerade den på grund av det felaktiga antagandet att en hög urinhalt hos varje hyponatremisk patient med en neurologisk skada tyder på CSW.

Förtydligt saknas i den pågående debatten om den verkliga prevalensen av CSW noggrant genomförda prospektiva studier som kritiskt bedömer orsaken till hyponatremi vid neurologiska sjukdomar. En nyligen genomförd studie av Hannon et al. (7) tog itu med denna brist genom att studera 100 konsekutiva patienter med akut icke-traumatisk aneurysmal SAH med dagliga bedömningar av klinisk ECF/IVF-volymstatus av en enda erfaren kliniker tillsammans med seriella mätningar av plasmakortisol, AVP och brain natriuretic peptide (BNP). Deras resultat visade den förväntat höga förekomsten av hyponatremi hos patienter med SAH (49 %). Orsaken till hyponatremi kunde tillskrivas SIADH i 71,4 % och akut glukokortikoidbrist i 8,2 %, med de återstående fallen orsakade av felaktig intravenös vätskeadministration eller hypovolemi. Inga fall uppfyllde historiskt accepterade kriterier för diagnosen CSW (7). Denna studie visar att CSW är en sällsynt orsak till hyponatremi vid SAH och, genom analogi, sannolikt även vid andra intrakraniella sjukdomar.

För att förstå CSW krävs kunskap om den fysiologiska grunden för natriuresis i olika sjukdomstillstånd. Den förkortade karaktären av denna ledare utesluter en omfattande analys av denna fråga, men flera viktiga punkter förtjänar att betonas.

1. En ökad natriumutsöndring från njurarna är en kardinalmanifestation av SIADH, som är inbäddad i kraven för diagnosen. Studier av metabolisk balans visade att överdriven urinnatriumutsöndring och en negativ natriumbalans förekom under utvecklingen av hyponatremi hos patienter med SIADH, men så småningom återspeglade urinnatriumutsöndringen det dagliga natriumintaget. Patienterna tycks uppvisa natriumförlust i njurarna eftersom de fortsätter att utsöndra natrium trots hyponatremi, men de har helt enkelt uppnått ett nytt stabilt tillstånd av neutral natriumbalans, om än vid ett lägre serum . Den förhöjda urinen hos de flesta patienter med intrakraniella sjukdomar beror vanligen på föregående administrering av isotonisk koksaltlösning för att förhindra vasospasm, som hos den här patienten. Att begränsa hypotoni hos patienter med risk för cerebral ischemi har förskjutit behandlingsregimerna mot vätskeöverskott.

2. Experimentella studier av långvarig antidiuretiskt hormoninducerad hyponatremi har indikerat att en betydande del av hyponatremi kan hänföras till sekundära natriumförluster snarare än till vattenretention. I dessa modeller förvärrade dock inte natriuresen hyponatremi, utan möjliggjorde snarare volymreglering av blod- och ECF/IVF-volymerna (8).

3. Det finns gott om prejudikat för hyponatremi på grund av natriumförlust med sekundär antidiures vid Addisons sjukdom, sekundärt till aldosteronbrist, samt diuretikainducerad hyponatremi. Kännetecknande för dessa sjukdomar är att normalisering av ECF/IVF-volymen med isotonisk koksaltinfusion återställer plasmaosmolaliteten till normala värden genom att stänga av den sekundära AVP-sekretionen. Om hyponatremi hos patienter med CSW uppstod via en liknande mekanism borde den också reagera på denna behandling; studier har dock visat att så inte är fallet (9), vilket var fallet hos den här patienten. Några få rapporterade fall av CSW/RSW har visat korrigering av hyponatremi via aquaresis efter isotonisk koksaltinfusion (10), men inte i den grad som vanligtvis ses hos patienter med Addisons sjukdom eller diuretikainducerad hyponatremi.

4. Föreslagna mekanismer för natriuresen vid CSW har inkluderat ökad atriell natriuretisk peptid/BNP, minskad njursympatisk tonus i njurarna och undertryckt aldosteron trots ECF/IVF-volymdepletion, men bevis som entydigt involverar någon av dessa mekanismer i CSW har hittills inte påvisats. Det är anmärkningsvärt att patienter med SIADH har förhöjda nivåer av atriell natriuretisk peptid/BNP som är likvärdiga med fall av CSW. Studier som visar gynnsamma effekter av fludrokortison hos hyponatremiska patienter med intrakraniella störningar citeras till stöd för undertryckt aktivitet i renin-angiotensin-aldosteronsystemet (11), men farmakologiska doser av mineralokortikoider kommer att leda till natriumretention även i avsaknad av mineralokortikoidbrist.

5. Nyligen genomförda studier föreslog att underlåtenhet att normalisera fraktionell utsöndring av urat efter korrigering av hyponatremi identifierade patienter med underliggande RSW (12), men detta förblir en hypotes tills prospektiva studier i större patientgrupper har genomförts. Dessutom utgör detta en post hoc-diagnos som inte hjälper kliniker att bestämma lämplig behandling av hyponatremiska patienter.

Dessa överväganden ger upphov till möjligheten att hyponatremi med intrakraniella sjukdomar kan representera en blandad sjukdom där vissa patienter har både olämplig AVP-sekretion och överdriven natriuresis; vilken effekt som dominerar i den kliniska presentationen beror på deras relativa intensitet och effekterna av samtidiga behandlingar.

En fullständig diskussion om konsekvenserna av vår nuvarande kunskap om natriuresis för hanteringen av hyponatremi hos patienter med intrakraniella sjukdomar ligger utanför ramen för denna ledare. Eftersom majoriteten av hyponatremi i sådana fall beror på SIADH bör denna diagnos utvärderas till fullo och behandlas som sådan om inte patienten uppfyller accepterade kriterier för diagnosen CSW, vilket framför allt innefattar kliniska bevis som tyder på ECF/IVF-volymdepletion (t.ex. hypotoni, oförklarlig takykardi, lågt centralt venöst tryck, prerenal azotemi, hemokoncentration eller metabolisk alkalos) i närvaro av pågående natriuresis. Om det råder osäkerhet om volymstatusen kan ett begränsat terapeutiskt försök med isotoniskt NaCl (1-2 L) hjälpa till att skilja volymdepletion från SIADH. I avsaknad av ett initialt positivt svar kommer emellertid fortsatt infusion av isotonisk koksaltlösning i allmänhet inte att korrigera hyponatremi, och det kan förvärra serumet hos vissa patienter eftersom det infunderade vattnet behålls medan natriumet utsöndras, en process som kallas avsaltning, vilket var fallet med den här patienten.

Varför är CSW en märklig historia? Främst för att det efter 7 decennier inte har funnits någon bevisad patofysiologisk grund för natriuresen av CSW. Vad är fakta? Vissa rapporterade fall verkar passa in på en diagnos av CSW, och kliniker som behandlar patienter med hyponatremi identifierar ibland sådana fall. Vad är fiktion? Tron att en hög procentandel av fall av hyponatremi hos patienter med neurologiska sjukdomar beror på CSW. Befintliga evidensbaserade uppgifter stöder inte denna uppfattning. Följaktligen bör CSW, tills fler prospektiva studier av hög kvalitet görs liknande den som Hannon et al. (7) genomfört, betraktas som en sällsynt orsak till hyponatremi jämfört med den mycket mer frekventa SIADH.

• Copyright © 2020 by the American Society of Nephrology