Nyhetsmeddelande
Meddagen den 3 april 2013
Ett öga som drabbats av neovaskulär AMD är fyllt av onormala blodkärl och gula avlagringar, så kallade drusen. Den vita fläcken till höger är där synnerven lämnar ögat. National Eye Institute Targeting av kolesterolmetabolismen i ögat kan bidra till att förhindra en allvarlig form av åldersrelaterad makuladegeneration (AMD), en av de vanligaste orsakerna till blindhet hos äldre amerikaner, enligt indikationer i en studie på möss, som stöddes av National Institutes of Health.
Kolesterolansamlingar i artärer och vener, eller ateroskleros, uppkommer som en naturlig följd av åldrandet. På samma sätt är det känt att kolesterol vid AMD ansamlas i ögat, i avlagringar som kallas drusen.
Studien, som publicerades i Cell Metabolism, visar att stora celler som kallas makrofager tycks spela en nyckelroll när det gäller att rensa bort kolesterol från ögat, och att dessa celler med åldrandet blir mindre effektiva i denna uppgift. Ögondroppar som innehåller en typ av läkemedel som är känt för att främja frisättning av kolesterol från makrofager, en så kallad lever X-receptor (LXR)-agonist, bidrog till att återställa makrofagernas funktion och förhindra AMD-progression i en musmodell. Studien leddes av Rajendra Apte, M.D., Ph.D., professor i oftalmologi och synvetenskap vid Washington University i St. Louis.
Omkring 2 miljoner amerikaner beräknas ha AMD. Sjukdomen orsakar skador på makula, en region av näthinnan som ansvarar för den centrala, högupplösta synen. Makula är tät med ljuskänsliga celler som kallas fotoreceptorer och är det som människor förlitar sig på för uppgifter som kräver skarp syn, som att läsa, köra bil och känna igen ansikten. Denna skarpa syn försämras vid AMD, som kan ta sig två former. I den ena, som ibland kallas torr AMD, beror synförlusten på en gradvis förlust av fotoreceptorer i makula. I den andra, som kallas våt eller neovaskulär AMD, växer onormala blodkärl under makula, som läcker blod och orsakar snabb skada på fotoreceptorerna.
”Den här studien pekar på en ny strategi för tidigt ingripande för att förhindra att AMD utvecklas till den allvarliga neovaskulära formen av sjukdomen”, säger Grace Shen, doktorand, En programdirektör vid NIH:s National Eye Institute, som finansierade forskningen.
En ögonläkare kan upptäcka AMD före synförlust genom att leta efter drusen, som är gula avlagringar under näthinnan som innehåller kolesterol och annat skräp. Även om små drusen är en normal del av åldrandet, tyder större drusen vanligtvis på AMD.
Vad som utlöser neovaskulär AMD är oklart. Drusen, och kolesterolet i dem, har varit huvudmisstänkta. Och baserat på genetiska studier, inklusive en nyligen genomförd genome-wide association analysis, verkar immunförsvaret också spela en roll. Men forskarna har haft få detaljer för att koppla samman dessa två vägar.
Dr Apte har en teori om att makrofager, en typ av immuncell, kan utgöra en viktig länk. Makrofager, bokstavligen ”stora ätare” på grekiska, fungerar som sophämtare. De letar efter skräp, slukar det och bearbetar det. I tidigare studier fann Dr Apte att makrofager normalt sett bidrar till att begränsa tillväxten av nya blodkärl i ögat, men med åldern förlorar cellerna denna förmåga. Den nya studien tyder på att före dessa förändringar blir gamla makrofager mindre effektiva på att bearbeta kolesterol.
”Helst ska makrofager ta upp kolesterol, bearbeta det och spotta ut det i blodomloppet. Vid AMD tror vi att cellerna tar upp kolesterol men inte kan spotta ut det. Så man får dessa inflammerade makrofager som främjar tillväxten av blodkärl”, säger han.
Ett protein som kallas ABCA1 behövs för att makrofagerna ska kunna släppa ut kolesterol i blodomloppet. I dessa experiment på möss fann Dr Apte och hans team att i gamla makrofager minskar nivån av ABCA1-protein. Forskarna fann en liknande minskning av ABCA1-nivåerna i blodceller – källan till makrofagerna – i prover som donerats av äldre personer (67-87 år) jämfört med yngre personer (25-34 år). ABCA1-genen har identifierats som en riskfaktor för AMD.
För att undersöka kopplingen mellan dessa förändringar och blodkärlens tillväxt utförde forskarna först tester i cellkultur. När de odlades i en skål med blodkärlsceller stoppade unga makrofager effektivt cellerna från att föröka sig, men gamla makrofager gjorde det inte. Genom att radera ABCA1-genen i unga makrofager fick de unga makrofagerna att bete sig som gamla makrofager. Därefter försökte forskarna behandla gamla makrofager med en LXR-agonist; dessa läkemedel är kända för att öka kolesteroltransporten från makrofager genom att aktivera ABCA1-genen. Exponering för läkemedlet föryngrade de gamla makrofagerna och gjorde det möjligt för dem att hämma celltillväxten i blodkärlen.
Forskarna testade också LXR-agonisten på möss med en ögonskada som ger onormal blodkärlstillväxt, liknande den som ses vid neovaskulär AMD. Ögondroppar med läkemedlet minskade avsevärt denna blodkärlstillväxt när de gavs flera dagar före skadan.
Och även om det inte finns något botemedel mot AMD finns ett antal behandlingar tillgängliga. En kombination av antioxidanter och zink, känd som AREDS-formuleringen, kan bidra till att bromsa synförlusten hos personer med intermediära (men inte tidiga) stadier av AMD. Det finns flera behandlingar för avancerad neovaskulär AMD; det vanligaste valet innebär att ögat injiceras med läkemedel som blockerar effekterna av ett utsöndrat protein som är involverat i nybildning av blodkärl. Sådana läkemedel måste dock ges ofta – upp till en gång i månaden – och de upprepade injektionerna medför en risk för infektion.
”Om vi kunde förhindra att blodkärlen växer skulle det vara bättre än att försöka eliminera dem i efterhand”, säger Dr Apte. LXR-agonister eller andra läkemedel som hjälper makrofagerna att rensa bort kolesterol skulle kunna hjälpa till, sade han.
Att ha högt kolesterol i blodet är inte starkt relaterat till AMD, och det återstår att fastställa om statiner och andra kolesterolmodifierande läkemedel på marknaden kan minska risken för AMD. LXR-agonister och andra medel som modifierar cellulär frisättning av kolesterol är på olika stadier av utredning för många sjukdomar. Vissa studier har visat att när läkemedlen ges oralt till möss verkar de minska ateroskleros, men det har funnits farhågor om potentiella toxiska effekter på levern. Dr Apte teoretiserar att en behandling som begränsas till ögat inte skulle ge upphov till samma säkerhetsproblem.
För mer information om AMD, besök http://www.nei.nih.gov/health/maculardegen/index.asp.
Denna forskning stöddes delvis av NEI-bidrag EY016139, EY019287 och EY002687. Ytterligare stöd tillhandahölls av NIH:s National Heart, Lung, and Blood Institute (bidrag HL049373, HL094525, HL067773, HL107794 och HL30568) och National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (bidrag DK020579).
Det nationella ögoninstitutet, som är en del av National Institutes of Health, leder den federala regeringens forskning om synsystemet och ögonsjukdomar. NEI stöder grundläggande och kliniska vetenskapliga program som leder till utveckling av behandlingar som räddar synen. För mer information, besök http://www.nei.nih.gov.
Om National Institutes of Health (NIH):NIH, landets organ för medicinsk forskning, omfattar 27 institut och centra och är en del av USA:s Department of Health and Human Services. NIH är det främsta federala organet som bedriver och stöder grundläggande, klinisk och translationell medicinsk forskning och undersöker orsaker, behandlingar och botemedel för både vanliga och sällsynta sjukdomar. Mer information om NIH och dess program finns på www.nih.gov.
NIH…Turning Discovery Into Health®
.