Vätskans osmolalitet och Na+-koncentration
Det har länge varit känt att törst stimuleras av ökningar i den extracellulära koncentrationen av icke-permeabla osmolyter, som Na+, som orsakar osmotisk förflyttning av vatten från kroppens celler. Hyperosmotiska lösningar av glukos och urea ökar således inte vattenintaget, men hypertoniska lösningar av NaCl eller sorbitol gör det. Denna ökning av den effektiva plasmaosmolaliteten (pOsm) stimulerar cerebrala osmoreceptorer som är belägna i det vaskulära organet i lamina terminalis (OVLT), en struktur i den basala framhjärnan som saknar en blod-hjärnbarriär och därför lätt kan reagera på förändringar i pOsm. Faktum är att ökningar av pOsm med endast 1-2 % stimulerar törst hos djur, och ytterligare ökningar ger upphov till proportionella ökningar av vattenintaget. Törst stimuleras när projektioner från OVLT aktiverar neuronerna i det mediala preoptiska området i lamina terminalis ventralt i förhållande till den främre kommunikationen, även om den efterföljande neurala krets som förmedlar törst och drickbeteende inte har fastställts. Andra projektioner från OVLT till de paraventrikulära och supraoptiska kärnorna i hypotalamus stimulerar VP-sekretionen. Kirurgisk förstörelse av OVLT eliminerar både vattendrickande och neurohypofysär VP-sekretion som svar på ökad pOsm.
Med tanke på detta arrangemang föreställdes osmoregleringen ursprungligen som ett negativt återkopplingssystem med en enda slinga, där uttorkning ökar pOsm och därmed stimulerar törst, medan vattenintag tjänar till att sänka pOsm tillbaka till det normala och därmed orsakar mättnad genom att ta bort den exciterande signalen för törst. Kontrollsystemet för osmoregulatorisk törst kan dock inte vara så enkelt organiserat eftersom det uppstår en betydande fördröjning mellan den tidpunkt då vatten intas och den tidpunkt då det dyker upp i cirkulationen (varifrån det kan påverka pOsm och de cerebrala osmoreceptorerna). Hos både hundar och människor tar det 10-20 minuter för intaget vatten att ge betydande minskningar av pOsm, medan törst och vattenintag avslutas mycket snabbare (liksom sekretionen av VP). Det måste alltså finnas en tidig stimulans som signalerar till hjärnan i väntan på efterföljande rehydrering. En sådan effekt liknar feed-forward-reflexer som finns i kontrollen av många autonoma funktioner (t.ex. insulinutsöndring som svar på smaken av mat före matsmältning och assimilering).
Detta föregripande element i kontrollen av vattenintag klargjordes genom en serie eleganta undersökningar som rapporterades av Ramsay och medarbetare. I deras forskning användes hundar som försökspersoner, även om senare arbeten utvidgade deras resultat till att omfatta mänskliga och icke-mänskliga primater. Kortfattat observerades att uttorkade hundar drack vatten snabbt men slutade efter bara några minuter, långt innan utspädning av blodplasma blev uppenbar. Denna tidiga hämning av törst (och av VP-sekretion) inträffade även när hundarna var försedda med en magfistel, som dränerade intaget vatten från deras magar och därmed förhindrade möjligheten till rehydrering. Samma snabba effekter uppstod när hundarna drack hyperton NaCl-lösning (även om hundarna i slutändan, när saltlösningen absorberades och pOsm höjdes, blev ännu törstigare och utsöndrade mer VP än tidigare, vilket man kunde förvänta sig). Dessa observationer belyser betydelsen av en tidig hämmande signal i kontrollen av vattenintag och föreslår dess grund: en neuronal input till hjärnan från orofarynx, i samband med snabb sväljning under drickandet, som gör det möjligt för hundar att mäta sitt intag. Denna signal hade en snabb men tillfällig hämmande effekt på törst och VP-sekretion. När det intagna vattnet sedan absorberades och pOsm späddes tillbaka till normala nivåer, uppstod ett mer varaktigt upphörande av törst och VP-sekretion på grund av rehydrering. Detta hypotetiska arrangemang stämmer överens med upptäckten att en snabb hämning av törst och VP-sekretion inte observerades hos uttorkade hundar när en vattenvolym som var jämförbar med den konsumerade volymen intuberades in i deras magar, förbi deras orofarynx.
Råttor utnyttjar också tidiga återkopplingssignaler från drickande, även om det sker via en annan mekanism. När råttor infunderades intravenöst med hyperton NaCl-lösning för att stimulera VP-sekretionen orsakade 5 minuters vattenintag en snabb minskning av plasmanivåerna av VP utan märkbara förändringar i pOsm. Dessa effekter var inte förknippade med drickandet eftersom intag av samma volym isotonisk koksaltlösning inte hade någon effekt på VP-nivåerna i plasma. Djuren verkade alltså reagera på sammansättningen av den intagna vätskan och inte på dess volym. Dessutom hade tidigare resultat visat att törstiga råttor drack ökade mängder vatten när pylorisk sphincter var ligaturerad (vilket förhindrade tömning av magsäcken) och att vattenbelastning i magsäcken hos råttor ledde till snabba minskningar av plasma-VP-nivåerna innan en betydande minskning av pOsm inträffade. Dessa observationer tyder sammantaget på att det finns en visceral osmo- eller Na+-receptor som upptäcker intaget vatten efter att vätskan lämnat magsäcken och innan den kommer in i den allmänna cirkulationen.
Vagusnervens fibrer projicerar sig från de bukiga inälvorna till area postrema och den intilliggande kärnan i den solitära trakten (AP/NTS) i hjärnstammen. I överensstämmelse med möjligheten att dessa fibrer tjänar till att förmedla de tidiga effekterna av intaget vatten, uppstod betydande överdrickande hos törstiga råttor när dessa sensoriska nervfibrer förstördes genom systemisk injektion av neurotoxinet capsaicin. Överdrivet drickande observerades också när projektionsställena eliminerades genom lesioner av AP/NTS. I båda fallen agerade djuren som om de inte längre fick ett tidigt meddelande om att vatten hade konsumerats, dvs. de fortsatte att dricka. Det var först senare, när det intagna vattnet hade absorberats och spätt ut cirkulerande plasma, som OVLT osmoreceptorer påverkades och törsten minskade. Viscerala osmo- eller Na+-receptorer har också antytts av fynd som visar att törst kan stimuleras av gastrisk belastning av hypertonisk NaCl-lösning, innan systemiska ökningar av pOsm upptäcks. På samma sätt förstärks törst till följd av vattenbrist över natten avsevärt av en gastrisk belastning av hypertonisk koksaltlösning.
Råttor med skador på AP/NTS har andra kännetecken av störd osmoreglering. Förutom att de dricker överdrivna mängder vatten när de är törstiga har de också en avtrubbad sekretion av VP som svar på hypertonisk koksaltlösning som ges intravenöst och försämrad urinutsöndring av en administrerad NaCl-belastning. Dessutom dricker de hyperton NaCl-lösning i ovanligt stora mängder, som om de inte fick tidiga signaler om den uttorkande lösningen från viscerala Na+-receptorer. Dessa resultat tyder på att AP/NTS har en viktig roll i osmoregleringen hos råttor. Eftersom AP saknar en blod-hjärnbarriär är det möjligt att den direkt upptäcker någon relevant egenskap hos kroppsvätskans sammansättning, utöver att den får input från inälvorna. Observationer om att råttor med AP/NTS-skador utsöndrar VP normalt som svar på hypertonisk mannitollösning men inte som svar på ekvi-osmolär koksaltlösning ger ytterligare information om att detta hjärnstamområde spelar en roll i Na+-regleringen snarare än i osmoregleringen.
För att sammanfatta är det väletablerat att cerebrala osmoreceptorer förmedlar törst och utsöndring av VP som svar på ökningar i pOsm. Andra faktorer är dock också viktiga eftersom drickning och neurohypofysisk sekretion kan påverkas även när inga förändringar i cirkulerande pOsm är uppenbara. Till exempel bidrar en ”förväntad signal” från viscerala osmo- eller Na+-receptorer på ett viktigt sätt till dessa reglerande reaktioner hos råttor. Dessa receptorer projiceras till AP/NTS, vilket innebär att dessa hjärnstamstrukturer har en roll i Na+-regleringen, vilket stämmer överens med andra resultat där AP/NTS har förstörts kirurgiskt. Organisationen av de relevanta neurala kretsar som kontrollerar vattenintag och neurohypofysisk VP-sekretion återstår att klargöra, liksom skillnaden i deras funktion som svar på NaCl-belastningar och osmotiska belastningar som inte innehåller Na+, och deras separata bidrag till kontrollen av NaCl-appetit, törst och VP-sekretion.