Kardiovaskulära medel
Sympathomimetiska aminer (epinefrin, noradrenalin, fenylefrin, dopamin, dobutamin, efedrin och isoproterenol) är särskilt känsliga för farmakodynamiska interaktioner mellan läkemedel. Omfattningen och betydelsen av dessa interaktioner beror på selektiviteten hos både objektläkemedlet och det utlösande läkemedlet för adrenerga receptortyper. β-adrenerga antagonister antagoniserar i allmänhet de hjärt- och bronkdilaterande effekterna av sympatomimetika.70 Propranolol och andra ospecifika β-adrenerga antagonister (tabell 118-6) kan dock förstärka den vasokonstriktion som produceras med adrenalin. Som ett resultat av detta kan patienten få hypertoni och bradykardi.79,80 Labetalol har både α1-adrenerga och ospecifika β-adrenerga antagonistiska aktiviteter, vilket ger en ökning av det diastoliska blodtrycket och en minskning av hjärtfrekvensen när det ges under en epinefrininfusion.79,80 Metoprolol och möjligen andra β1-kardioselektiva antagonister har minimala effekter på den pressoriska reaktionen när det ges samtidigt med epinefrin.79,80 Andra läkemedelsklasser kan interagera med sympatomimetika. α-adrenerga antagonister (t.ex. fentolamin) minskar vasokonstriktionen och dämpar blodtrycksökningen när de läggs till en regim som innehåller ett sympatomimetikum och dämpar blodtrycksökningen.70 Tricykliska antidepressiva medel (t.ex. imipramin) tenderar att öka det vasopressoriska svaret på sympatomimetika som epinefrin och noradrenalin och katekolaminer som fenylefrin. Effekten har visat sig ge allvarlig och ihållande hypertoni hos patienter som får fenylefrin.70,79,80 Ergotalkaloider kan potentiera de vasopressoriska effekterna av sympatomimetika med uttalad α-adrenerg aktivitet (t.ex, epinefrin, noradrenalin, fenylefrin).70,79,80 Antihistaminer (difenhydramin) och tricykliska antidepressiva läkemedel tenderar att hämma vävnadsupptaget av epinefrin och noradrenalin. De kan också öka adrenoreceptorernas känslighet för epinefrin.70
Generalanestetika (t.ex. sevofluran) och halogenerade kolväten (t.ex. halotan) tenderar att öka den kardiella irritabiliteten och göra myokardiet känsligt för de arytmogena effekterna av sympathomimetika. Takykardi och arytmier (ventrikulära förtida sammandragningar och flimmer) har rapporterats vid samtidig administrering.70 Atropin tenderar också att blockera den reflexbradykardi som produceras av adrenalin, noradrenalin och fenylefrin. Denna effekt ökar i sin tur det pressoriska svaret.70 Slutligen ger samtidig administrering av dopamin och intravenöst fenytoin (fosphenytoin) hypotoni och bradykardi i fallrapporter och djurstudier. Den kardiovaskulära statusen bör övervakas noga när dessa läkemedel ges samtidigt.79,80
Den farmakologiska effekten av vasodilatatorer, såsom natriumnitroprussid, minoxidil, hydralazin och diazoxid, förstärks av både β-adrenerga antagonister och diuretika. Det minskade systemiska kärlmotståndet och den därav följande minskningen av det genomsnittliga arteriella trycket ger stimulans för en kompensatorisk ökning av aktiviteten i det sympatiska nervsystemet. Normalisering av blodtrycket till börvärdet förmedlas sedan genom en ökning av hjärtats kontraktilitet, ökad hjärtfrekvens och stimulering av renin-angiotensin-aldosteronvägen (RAA). β-adrenerga antagonister förhindrar detta sympatiska utflöde och förstärker därmed det vasodilaterande och hypotensiva svaret. Diuretika blockerar också den kompensatoriska natriumretentionen från RAA-banan och minskar därmed den ökning av det genomsnittliga arteriella trycket som skulle ha uppstått till följd av plasmavolymutvidgningen.186 Koffein å andra sidan ökar reninsekretionen.187 Koffein kan dämpa det hypotensiva svaret på vasodilatorer. Kombinationen av natriumnitroprussid och sildenafil kan ge additiva hypotensiva effekter. Studier har visat att sildenafil är effektivt vid behandling av pulmonell hypertension och kronisk lungsjukdom vid intensivvård av barn och nyfödda.138,188 Den ökade användningen av detta läkemedel, särskilt hos hjärtpatienter, har gjort det nödvändigt med en skärpt övervakning av potentiella interaktioner. Kontakt mellan natriumnitroprussidmolekyler och erytrocyter eller kärlväggen resulterar i generering av kväveoxid. Kväveoxid stimulerar därefter det cykliska guanosinmonofosfatet (cGMP) som är den andra budbäraren i kärlglatt muskulatur vid aktivering av lösligt guanylylcyklas. Den molekylära processen med ökade intracellulära koncentrationer av cGMP leder till vasodilatation och den därav följande fysiologiska effekten av sänkt blodtryck. Sildenafil ökar svaret på cGMP genom selektiv hämning av fosfodiesteras av typ 5, det enzym som katalyserar nedbrytningen av cGMP. Därför kan sildenafil reagera på samma sätt som andra läkemedel (nitroglycerin, hydralazin) som främjar bildandet av kväveoxid. Preliminära djurstudier tyder dock på att samtidig administrering av sildenafil med nitroglycerin inte resulterar i en dosreducerande effekt för nitroglycerin. Sildenafil metoboliseras av cytokrom P450 3A4-enzymerna vilket orsakar en betydande interaktionspotential med CYP3A4-hämmare. Koncentrationerna av sildenafil har ökat med så mycket som 182 % vid kombination med erytromycin.189 Det rekommenderas att patienterna övervakas noga med avseende på ökade hypotensiva effekter av sildenafil om samtidig administrering av CYP3A4-hämmare, såsom makrolider, cimetidin eller azolantifunger, inte kan undvikas. Även om verkningsmekanismen är oklar kan samtidig administrering av indometacin med hydralazin minska den hypotensiva effekten av hydralazin.190
De antiarytmiska läkemedlen amiodaron, disopyramid och kinidin är substrat för CYP3A4-isoformen av P450-enzymsystemet. Plasmanivåerna av dessa antiarytmika kan öka och ge biverkningar när de kombineras med CYP3A4-hämmare såsom makrolidantibiotika (klaritromycin, erytromycin, azitromycin), azolantibiotika (flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol) och andra diverse hämmare såsom ciklosporin, kalciumkanalblockerare (diltiazem och verapamil) och grapefruktjuice. Omvänt minskar plasmanivåerna när behandlingen kombineras med läkemedel som är kända enzyminducerare, inklusive fenobarbital, karbamazepin, fenytoin, oxkarbazepin, primidon och rifampicin. De antiarytmiska läkemedlen flekainid, mexiletin och propafenon är substrat för CYP2D6. Samtidig behandling med enzymhämmare av CYP2D6, inklusive amiodaron, cimetidin, difenhydramin, fluoxetin, paroxetin, haloperidol, propafenon och kinidin, kan resultera i toxicitet.79,80
Som substrat för Pgp uppvisar digoxin minskad renal och icke renal clearance när en Pgp-hämmare läggs till läkemedelsbehandlingen. Plasmanivåerna av digoxin kan fördubblas eller fyrdubblas, vilket kräver noggrann övervakning för digoxintoxicitet. Pgp-hämmare inkluderar amiodaron, klaritromycin, ciklosporin, diltiazem, erytromycin, ketokonazol, itrakonazol, propafenon, kinidin och verapamil.79,80
Farmakodynamiska interaktioner med läkemedel som modulerar den atrioventrikulära (AV-) nodala ledningsförmågan kan ge kliniskt signifikanta biverkningar, som inkluderar hjärtblock, bradykardi och andra arytmier. Samtidig behandling med antiarytmiska medel, kalciumkanalantagonister och β-adrenerga antagonister bör övervakas noga eller till och med omvärderas.191 Patienter med allvarlig elektrolytobalans kan vara mottagliga för digoxintoxicitet. Hypokalemi, hypomagnesemi och hyperkalcemi är alla tillstånd som kan vara läkemedelsinducerade. Därför kan läkemedel interagera med digoxin på ett indirekt sätt genom förändring av elektrolythomeostasen. Loopdiuretika, tiaziddiuretika, amfotericin B, kortikosteroider, laxermedel och natriumpolystyrensulfonat kan bidra till digoxintoxicitet.70
Kalciumkanalantagonister har involverats i flera vanliga farmakokinetiska läkemedelsinteraktioner som involverar CYP3A-subraten. Dessutom kan hämmare av CYP3A orsaka betydande interaktioner med kalciumkanalantagonister. Dessa interaktioner kan leda till lägre diastoliskt blodtryck, högre hjärtfrekvens och andra vasodilateringsrelaterade biverkningar.192-196 Inducerare av CYP3A4 är inblandade i minskad effekt av kalciumantagonister.191 Droperidol påverkar hjärtats repolarisering, förlänger QT/QTc-intervallet och ökar, vid samtidig administrering med kalciumkanalenergiantagonister, risken för QT/QTc-förlängning, torsades de pointes och hjärtstopp.197 Samtidig administrering av fentanyl och nikardipin kan leda till allvarlig hypotension.198 Medvetenhet om potentiella läkemedelsinteraktioner är nödvändig vid administrering av kalciumkanalantagonister.
β-Adrenerga antagonister är förknippade med en mängd olika farmakodynamiska och farmakokinetiska läkemedelsinteraktioner. Samtidig användning av en β-adrenerg antagonist och verapamil eller diltiazem kan resultera i additiva negativa inotropa effekter och kan potentiera konduktionsavvikelser.199,200 Brådskande utsättning av klonidin vid samtidig användning av en β-adrenerg antagonist kan överdriva symtom på reboundhypertoni i samband med klonidinavvänjning.201-203 Den sannolika mekanismen för denna interaktion är oopponerad α-adrenerg agonism. Användning av amiodaron tillsammans med β-adrenerga antagonister potenserar bradykardi, sinusstillestånd och AV-block.198 Fentanylanestesi i kombination med β-adrenerga antagonister och kalciumkanalantagonister har noterats orsaka hypotension.198a
Angiotensinkonverterande enzymhämmare har varit inblandade i en mängd olika interaktioner mellan läkemedel. Elektrolytstörningar är en viktig källa till komplikationer vid dessa läkemedelsinteraktioner. Kaliumsparande diuretika (spironolakton) i kombination med ACEI:er orsakar ökningar av serumkaliumnivåerna.204 Nesiritid, ett läkemedel som ofta används för att behandla dekompenserad hjärtsvikt, kan undertrycka renin-angiotensin-aldosteronsystemet; det är därför viktigt att övervaka patienterna med avseende på allvarlig hypotension vid samtidig administrering av detta läkemedel med ACEI:er.205
Loopdiuretika inducerar hypokalemi och hypomagnesemi och kan, när de administreras samtidigt med droperidol, påskynda QT-förlängning.197 Dessutom kan furosemid ge upphov till digitaltoxicitet när det administreras samtidigt med digitalisbehandling genom samma mekanism.141,207 Det finns en ökad risk för nefrotoxicitet och ototoxicitet när furosemid och aminoglykosider administreras samtidigt.208