Share
Av R. Duncan Hite, MD
I USA drabbar akut andningsnödsyndrom (ARDS) mer än 250 000 personer per år, vilket leder till döden i upp till 40 procent av fallen. Eftersom ålder är en riskfaktor för ARDS kommer antalet patienter att öka i takt med att den amerikanska befolkningen åldras.
ARDS konsekvenser
De överlevande drabbas av förlängd vistelse på intensivvårdsavdelningen med mekanisk ventilation och försämrad livskvalitet, samtidigt som betydande kostnader drabbar både individen och sjukvårdssystemet. Ett stort antal vanliga akuta tillstånd (infektion, trauma, transfusioner med mera) fungerar som utlösare, bidrar till komplexiteten och svårighetsgraden och påverkar svaret på behandlingsmetoder.
Surfaktantersättningsbehandling
Surfaktantnedbrytning, -hämning och -inaktivering är en välkaraktäriserad och fysiologiskt viktig bidragande faktor till patogenesen för ARDS. Prematura nyfödda barn (födda före 32 veckors graviditet) löper stor risk att utveckla neonatal respiratorisk distress (nRDS). Under två decennier blev surfaktantersättningsterapi (SRT) en standardkomponent i vården av spädbarn med nRDS, vilket ledde till dramatiska minskningar av spädbarnsdödligheten.
Framgången för SRT vid nRDS ledde till att både kliniker och forskare entusiastiskt följde upp de potentiella fördelarna med SRT vid ARDS hos vuxna och barn. Tyvärr misslyckades flera stora kliniska multicenterstudier med SRT med att påvisa förbättrade kliniska resultat, vilket dämpade intresset för och stödet för fortsatta undersökningar av detta terapeutiska tillvägagångssätt.
Interessant nog rapporterade flera SRT-studier om övergående förbättringar av syresättning och lungfunktion, som inte höll i sig efter avslutad SRT. Dessa observationer återspeglar med stor sannolikhet effekten av nedbrytning av den exogena SRT via samma mekanismer som resulterade i skada på patientens endogena surfaktant.
Förbättrade SRT-strategier
Vår forskargrupp visade att sekretoriska fosfolipaser A2 (sPLA2s) hydrolyserar surfaktantfosfolipider och tjänar som en potent mekanism för nedbrytning av surfaktant hos patienter med ARDS, inklusive tidiga och sena sjukdomsstadier. Särskilt sPLA2-isoformen i grupp IIA (PLA2G2A) ökar i BAL-vätskan hos patienter med ARDS och korrelerar med utarmning av fosfatidylglycerol (PG), en anjonisk fosfolipid som bidrar med en kritiskt viktig biofysikalisk interaktion med surfaktantprotein B (SP-B). Detta arbete visade också att PLA2G2A hydrolyserar alveolära fosfolipider både vid gränssnittet mellan luft och vätska och i den vattenhaltiga subfasen, och att hydrofoba ytaktiva proteiner (SP-B och SP-C) skyddar ytaktiva ämnen från hydrolys av sPLA2.
Dessa data tyder på att reviderade tillvägagångssätt för SRT – som förutser och tar hänsyn till kinetiken för nedbrytning av ytaktiva ämnen, inklusive sPLA2-hämning och/eller unikt utformade preparat av ytaktiva ämnen (med tonvikt på PG och ytaktiva proteiner) – kan ge viktiga förbättringar som förbättrar resultaten av tidigare kliniska prövningar.
För att uppnå denna ambition har våra nuvarande ansträngningar inriktats på djurmodeller av ARDS som fullt ut kan karakterisera tidsförloppet för nedbrytning och dysfunktion av surfaktant, inklusive förändringar i PLA2G2A, PG och SP-B. Med hjälp av dessa resultat utvecklas nya SRT-strategier som minskar svårighetsgraden av ARDS och påskyndar upplösningen av ARDS och kommer att användas i framtida kliniska fas I/II-studier.
Det är inte förvånande att de negativa resultaten av multicenter SRT-studier ledde till pessimism för många. Trots dessa avskräckande faktorer kvarstår vår optimism på grund av den fasta ursprungliga teorin bakom SRT och utvecklingen av nya tillvägagångssätt som syftar till att revidera och förfina SRT genom en ökad förståelse av SRT-farmakokinetik i samband med ARDS.
Dr. Hite är ordförande för avdelningen för intensivvårdsmedicin vid Cleveland Clinics respiratoriska institut. Han kan nås på 216.445.3099 eller [email protected].
Share
- akut respiratoriskt nödsyndrom (ARDS) r. duncan hite respiratoriskt utbyte surfactant replacement therapy