Då shRNA kan ge specifik och långvarig tystnad av gener har det funnits ett stort intresse för att använda shRNA för genterapeutiska tillämpningar. Tre exempel på shRNA-baserade terapier diskuteras nedan.
Gradalis, Inc. har utvecklat FANG-vaccinet, som används vid behandling av avancerad cancer. FANG bygger på ett bifunktionellt shRNA (bi-shRNA) mot de immunosuppressiva transformerande tillväxtfaktorerna (TGF) β1 och β2. Autologa tumörceller skördades från patienter och en plasmid som kodar för det bifunktionella shRNA:t och granulocyt-makrofilkolonistimulerande faktor (GMCSF) introducerades ex vivo genom elektroporation. Dessa celler bestrålades senare och injicerades tillbaka till patienten.
Marina Biotech har utvecklat CEQ508 som används för att behandla familjär adenomatös polypos. CEQ508 använder en bakterievektor för att leverera shRNA mot β-catenin.
Gradalis, Inc. utvecklade bifunktionellt shRNA-STMN1 (pbi-shRNA STMN1) som används för att behandla avancerad och/eller metastaserande cancer. Detta pbi-shRNA STMN1 är mot stathmin 1 och levereras intratumoralt genom bilamellär invaginerad vesikel (BIV) lipoplex (LP)-teknik.
Flera utmaningar möter vanligtvis shRNA-baserade terapier. Den största utmaningen är leveransen. shRNA levereras vanligtvis genom användning av en vektor, och även om de i allmänhet är effektiva, innebär de betydande säkerhetsproblem. I synnerhet har virusbaserade genterapimetoder visat sig vara farliga i tidigare kliniska prövningar. I den första generationen retroviral genterapi utvecklade vissa patienter som behandlades med virala vektorer för Wiskott-Aldrichs syndrom akut T-cellsleukemi. Det konstaterades att detta berodde på att den virala vektorn var placerad på en plats där den var placerad. En potentiell övermättnad av RISC är också ett problem. Om shRNA uttrycks i för höga nivåer kan det hända att cellen inte kan bearbeta det endogena RNA:t korrekt, vilket kan orsaka betydande problem. En annan utmaning är möjligheten att patienten kan utveckla ett immunsvar mot behandlingen. Slutligen kan det uppstå off-target-effekter och shRNA kan tysta andra oavsiktliga gener. För att utveckla framgångsrika nya shRNA-baserade terapier måste man ta hänsyn till alla dessa utmaningar.