”Vetenskapens tragedi är att en vacker hypotes dödas av fula fakta.”
– Thomas Huxley
I de europeiska riktlinjerna för förmaksflimmer från 2016 anges att rytmkontrollen – oavsett metod – uteslutande ska inriktas på symtomkontroll och förbättring av livskvaliteten, autonomin och den sociala funktionen.1 Undantaget är naturligtvis den vitala indikationen för akut rytmåterställning när det gäller den hemodynamiskt komprometterade patienten.
Riktlinjernas uttalande kan generera förbryllande reaktioner. För det första, trots att vetenskapliga bevis visar att det inte finns någon skillnad i resultat mellan frekvens- och rytmstrategier, tror många praktiker att bibehållen sinusrytm (SR) förbättrar resultaten hos AF-patienter. För det andra kan det falska intrycket att SR och AF är likvärdiga när det gäller hjärtfunktion och resultat härledas. Subanalysen från AFFIRM-studien (Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management) visade tydligt att bevarandet av SR åtföljs av bättre överlevnad (riskminskningen är cirka 46 %).2 Antiarytmiska läkemedel (AAD) som används för att bevara SR inducerar dock en nästan likvärdig ökning av mortaliteten, så det är inte bevarandet av SR som ifrågasätts, utan de verktyg som finns tillgängliga för att uppnå detta mål.
I den nyligen genomförda CAMERA-MRI-studien (Catheter Ablation Versus Medical Rate Control in Atrial Fibrillation and Systolic Dysfunction) betonades betydelsen av SR för att optimera LVF hos patienter med systolisk dysfunktion av osäker etiologi3 . I denna studie förbättrades den vänstra ventrikulära ejektionsfraktionen (LVEF) signifikant efter 6 månader hos patienter som genomgick kateterablation av förmaksflimmer jämfört med patienter som behandlades med behandling med frekvenskontroll (genomsnittlig skillnad i ejektionsfraktion 14 %; 95 % KI ). Denna viktiga studie har dock visat att förbättringen främst uppnåddes hos patienter med minimal ventrikelfibrotisk myokardiell remodellering, vilket visades av sen gadoliniumförstärkning vid MRT-undersökning. Studien understryker betydelsen av den morfologiska modifieringen av substratet så att fördelen med att bibehålla SR bör sträcka sig längre än till symtomkontroll.
Det finns viktiga begränsningar när det gäller farmakologiskt återställande och bibehållande av SR hos patienter med förmaksflimmer. Effekten av AAD för att omvandla AF och bibehålla SR är låg. Den verkliga effekten av AAD vid konvertering av AF är ytterligare snedvriden av det faktum att mer än hälften av AF-episoderna konverteras spontant inom 24 timmar.4,5 Effekten av AAD för att bibehålla SR är också blygsam – den varierar mellan 19 % och 60 %, beroende på typ av läkemedel – och kliniskt effektiv AAD-behandling avspeglas mer i en minskning av AF-bördan (antalet AF-episoder och symtom på AF-episoderna) än i eliminering av arytmin.6 Dessutom finns det viktiga säkerhetsproblem med AAD, inklusive den höga frekvensen av proarytmi och läkemedelsavvänjning; sotalol står för den största dödligheten jämfört med dronedaron eller flekainid.6-8
Det bör dock betonas att tolkningen av läkemedelsäkerhet är beroende av studiedesignen. Goda exempel är A Trial With Dronedarone to Prevent Hospitalization or Death in Patients With Atrial Fibrillation (ATHENA) och Permanent Atrial fibriLLAtion Outcome Study Using Dronedarone on Top of Standard Therapy (PALLAS), båda med dronedaron hos AF-patienter9.-11 ATHENA inkluderade högriskpatienter med paroxysmal eller persisterande AF och visade en minskning av kardiovaskulära sjukhusinläggningar och dödsfall, medan PALLAS inkluderade sjuka patienter med permanent AF och visade en ökad frekvens av hjärtsvikt (HF), stroke och dödsfall.
Det finns viktiga säkerhetsproblem när det gäller användningen av AAD hos patienter med samtidiga strukturella sjukdomar, vilket avsevärt begränsar de tillgängliga adekvata farmakologiska lösningarna, dvs. antingen dronedaron, sotalol eller amiodaron för patienter med betydande vänsterkammarhypertrofi och kranskärlssjukdom, eller endast amiodaron för HF-patienter. Detta stämmer överens med den begränsade kännedomen om optimala läkemedelsterapeutiska lösningar; över en tredjedel av kardiologerna medger att de inte har tillräckliga kunskaper för att bedöma indikationen för rytmkontroll12 . De ovan nämnda begränsningarna översätts till praktisk användning av AAD som inte överensstämmer med riktlinjerna, överdriven användning av amiodaron trots välkända extrakardiella biverkningar och oväntat hög frekvens av läkemedelsavbrott.13,14
I början av 1990-talet skapade de sicilianska Gambit-forskarna ett komplext koncept för att förstå de elektrofysiologiska och kliniska förutsättningarna för en effektiv och säker AAD-användning. Tyvärr ansågs detta som ”kliniskt svårhanterligt och… aldrig helt accepterat”.15,16 Det blev uppenbart att den klassiska ADD-baserade terapin är empirisk och läkemedels-/elektrofysiologiskt åtgärdscentrerad, inte arytmi- och patientfokuserad.17 Dessutom kombinerar de klassiska AAD:erna positiva effekter på arytmi med negativa; till exempel har Singh-Vaughan-Williams AAD:er av klass III antifibrillerande egenskaper genom att de motsätter sig förkortningen av aktionspotentialens varaktighet, men detta avtrubbas av att risken för utlöst aktivitet ökar. Ingen av de klassiska AAD:erna behandlar specifikt den sårbara parametern för AF, som definierats av undersökarna i Sicilian Gambit. Klyftan mellan tillgängliga AAD och förväntningarna på farmakologisk rytmkontroll vid AF överskuggades dock delvis av det ökande intresset för interventionell elektrofysiologi och dess enorma utveckling.
AF Ablation: Det sista gränsområdet?
Kateteravlationstekniker har diversifierats och förfinats under det senaste decenniet. Den klassiska radiofrekventa energikällan och den nyare kryoablationskällan uppvisade liknande framgångstal.18 Sammantaget medför AF-ablation en frihet från återfall av AF på mer än 60 % (utan AAD) under det första året.19 Denna fördel avtar dock betydligt under längre uppföljning och uppgår till 40 % efter fem år.20,21
Den viktigaste aspekten av överlägsenheten hos AF-ablation jämfört med AAD-behandling är symtomkontrollen och förbättringen av livskvalitet och funktionsförmåga. Det finns inga övertygande uppgifter om AF-ablationens allmänna inverkan på hårda slutpunkter som mortalitet eller större negativa kardiella effekter. Resultaten och framgångsfrekvensen i studier om ablation av förmaksflimmer är heterogena eftersom det finns betydande skillnader mellan specifika populationer med förmaksflimmer. Persisterande och permanenta former av förmaksflimmer är mindre mottagliga för konsekventa effekter på grund av en viktig ombyggnad av hjärtat. Framgången för ett enskilt ingrepp vid persisterande AF är så låg som 43 %, men upprepade ingrepp och nya sofistikerade tekniker – komplexa fraktionerade elektrogram, linjär ablation i vänster förmak, rotorkartläggning och ablation eller substratmodifiering – kan förbättra utfallet.22,23
Säkerhetsfrågorna hänger samman med förfarandets komplexitet, patienternas associerade komorbiditeter och ablationscentralernas erfarenhet.24 Även om komplikationsfrekvensen minskar med tiden förblir antalet biverkningar högt även i erfarna centra med stor volym, och äldre och HF-patienter är mer utsatta.25 En nyligen genomförd metaanalys/metaregressionsundersökning visade att ablation av AF är överlägsen AAD-behandling när det gäller återfall av AF, men inte är överlägsen när det gäller biverkningar.26 Författarna noterade dessutom en regression i effektivitet sedan 2011.
Riktlinjernas ståndpunkt om AF-ablation har omprövats och uppgraderats som första alternativ till rytmkontrollbehandling vid alla former av symtomatisk AF (grad 2a för paroxysmal och persisterande AF och 2b för långvarigt AF).27 Platsen för AF-ablation som förstahandsbehandling jämfört med AAD-behandling är dock fortfarande föremål för debatt och insikter i detta ämne kommer att erbjudas av Early Treatment of Atrial fibrillation for Stroke Prevention Trial (EAST).28,29
Framgångsfrekvensen för AF-ablation ökas avsevärt vid samtidig användning av AAD, men den kvarstående återfallsrisken förblir hög över tid.19 Kortvarig AAD-behandling används också för att undvika tidiga återfall av AF efter kateterablation; nyttan är dock fortfarande diskutabel.30-33 Långsiktig användning av AAD-behandling efter ablation förblir ett viktigt verktyg för att bevara SR hos patienter som använder tidigare ineffektiv AAD.34 Flera anledningar talar för att HF-patienter är en särskild målgrupp för AF-ablation. Mer än 30 % av HF-patienterna har AF. Traditionell läkemedelsbehandling med betablockerare var inte förknippad med en signifikant minskning av dödligheten hos patienter med samtidig AF och systolisk HF.35 Uppgifter har visat att AF-ablation minskade risken för sjukhusvistelse och återkommande förmaksarytmi hos personer med HF och hos personer utan HF; minskningen av dödligheten av alla orsaker noterades dock endast hos personer med HF.36
Två samtida studier har väckt entusiasm och förhoppningar, men också skepsis. Catheter Ablation for Atrial Fibrillation with Heart Failure (CASTLE-AF) studien omfattade 394 patienter – av 3 013 screenade – med HF med reducerad ejektionsfraktion (ejektionsfraktion <35%) och symtomatisk paroxysmal eller persisterande AF.37 Patienterna randomiserades till ablation (179 patienter togs in, 21 exkluderades; patienterna genomgick isolering av lungvener, ytterligare lesionslinjer och upprepad procedur efter en blankningsperiod, allt var tillåtet) eller konventionell behandling (184 patienter togs in, 13 exkluderades; 70 % av dem fick en strategi för frekvenskontroll, AAD avråddes och 30 % fick en strategi för rytmkontroll, huvudsakligen baserad på amiodaron). En crossover av 26 patienter i ablationsgruppen och 18 patienter i den konventionella terapigruppen rapporterades. Den genomsnittliga uppföljningstiden var 37,8 månader och den primära slutpunkten var dödlighet av alla orsaker och sjukhusinläggning för försämrad HF. Resultaten visade en betydande minskning av den primära sammansatta slutpunkten (38 % riskminskning) och av den sekundära slutpunkten för dödlighet av alla orsaker (47 % relativ riskminskning). AF-bördan minskade också signifikant i ablationsgruppen. Fördelen med avseende på mortalitet framkom först efter 36 månader, vilket pekar på en tillräckligt lång tid för att observera nyttan i ablationsstudier.
Trots de imponerande resultaten uppmanar uppenbara begränsningar i studien och kommentarer till återhållsamhet vid tolkningen av resultaten.38 Undersökningsgruppen omfattade mestadels unga patienter, nästan uteslutande män, med mindre allvarlig sjukdom (New York Heart Association klass I och II). Tvärtom hade patienterna i gruppen med konventionell behandling en tendens till svårare sjukdom (mer diabetes, mer ischemisk sjukdom, fler som tog digoxin). Resultaten kan också vara snedvridna av att 13 % av patienterna i ablationsgruppen förlorade sin uppföljning, jämfört med endast 5 % i den konventionella gruppen. En fråga om urvalet av patienter för denna studie väcks också av det faktum att antalet screenade patienter var tio gånger högre än antalet inkluderade patienter, med en patient per plats och år. När man tittar på subgruppsanalyser kan man konstatera att fördelen inte gäller kvinnor, patienter i åldern >65 år, patienter med LVEF <25 % eller patienter med tidigare ventrikulär takykardi/VF. Antalet patienter med saknade eller uteslutna uppgifter eller händelser i ablationsgruppen var nästan dubbelt så stort som i den konventionella gruppen, vilket också påverkar tolkningen av resultaten. Det finns inga detaljerade uppgifter om hur HF behandlades enligt moderna riktlinjer i de två grupperna eller om hur symtomatisk AF definierades för att utesluta symtom orsakade av HF. Slutligen var antalet händelser under studien 32 % lägre än vad som var prespecificerat enligt effektberäkningen.
Den efterlängtade Catheter ABlation versus ANtiarrhythmic Drug Therapy in Atrial Fibrillation (CABANA)-studien omfattade 2 204 patienter med nyinsjuknande eller obehandlad AF och ökad kardiovaskulär risk som slumpmässigt tilldelades antingen kateterablation eller läkemedelsbehandling.39 Studien hade ett primärt sammansatt effektmått som bestod av mortalitet av alla orsaker, invalidiserande stroke, allvarlig blödning och hjärtstillestånd. Ursprungligen var den primära ändpunkten all orsaksmortalitet men på grund av att antalet händelser och inklusionsfrekvensen var lägre än förväntat ändrades den och urvalsstorleken minskades till 2200 patienter. Den alternativa design som antogs karakteriserades av Milton Packer som ”the terrifying power of self-deception”.40
Trots denna förändring lyckades studien inte påvisa någon fördel i avsikts-till-behandling-analysen av den primära slutpunkten, eller av dödlighet av alla orsaker. Det fanns en signifikant minskning av den kombinerade ändpunkten kardiovaskulär död och sjukhusinläggningar. Detta kan dock bättre förklaras av minskningen av återinläggningar på grund av förmaksflimmer.41 Denna studie omfattade också relativt unga patienter av vilka endast 25 % hade tidigare diagnostiserad HF. Blödning bidrog till mer än 40 % av den sammansatta slutpunkten – troligen i samma utsträckning i båda grupperna – och dödligheten av alla orsaker var låg.42 Om detta hade varit en prövning av ett nytt läkemedel skulle analyserna av behandlingen troligen ha förkastats på grund av alla deras källor till bias.41 Trots betydande begränsningar är båda studierna viktiga för den kliniska praktiken; de ändrar inte de aktuella riktlinjerna utan förstärker dem. De bekräftar ablationens säkerhet och effektivitet och motiverar användningen av detta förfarande i tidiga stadier av HF och hos patienter där minst en AAD har misslyckats.
Komplexiteten hos AF: Hemligheterna bakom nuvarande misslyckande och framtida framgång för rytmkontroll
De existerande begränsningarna av rytmkontrollstrategin vid AF – oberoende av metodik – är ett resultat av arytmiens komplexitet. AF är ett multifaktoriellt arytmiskt syndrom med en gemensam elektrisk fenotyp. Det är en markör – ett vittne om sjukdomen och/eller dess svårighetsgrad – och en riskfaktor för kardiovaskulär sjukdom (CVD) med kausala implikationer. Som sådan innebär rytmkontroll som en del av behandlingen av förmaksflimmer som betraktas som en riskfaktor förebyggande av hjärt-kärlsjukdom eller dess utveckling (figur 1).43
Nyckelelementet för initiering och vidmakthållande av förmaksflimmer representeras av substratremodellering under påverkan av traditionella riskfaktorer och under påverkan av den genetiska mottagligheten (hypotesen om två slag).44 Ombildningsprocessen omfattar elektriskt substrat (jonkanaler), funktionellt substrat, morfologiskt substrat (fibros) och den intracellulära kalciumhanteringen (ansvarig för utlöst och ektopisk aktivitet). Substratremodellering och utlöst aktivitet – som är väsentliga för initiering och vidmakthållande av förmaksflimmer – är de sårbara målen för en effektiv rytmkontroll. ”AF begets AF” är en fras som pekar på AF-inducerad fibrotisk remodellering. Ombildningsprocessen är dock mer komplex och innefattar, som tidigare visats, bidrag från genetiska faktorer, ålder och associerade sjukdomar eller riskfaktorer. Framgången för strategier som syftar till att bibehålla SR är starkt beroende av att man ingriper i rätt tid och av graden av substratmodifiering (figur 2).45 Studien Routine Versus Aggressive Upstream Rhythm Control for Prevention of Early Atrial Fibrillation in Heart Failure (RACE 3) visade att målinriktad behandling av underliggande sjukdomar förbättrar SR-underhållet hos patienter med persisterande AF.46
Öppna i ny flik
Öppna ppt
Öppna i ny flik
Öppna ppt
Öppna i ny flik
Öppna ppt
Den fibrotiska remodelleringen kan ha mekanismer som är oberoende av förmaksflimmer och kan föregå det.47,48 Den generiska termen ”atriell kardiomyopati” skapades för att definiera hela spektrumet av processer som är involverade i förmaksremodellering, inklusive elektrisk, funktionell, morfologisk och prokoagulantisk dysfunktion som AF är associerad med (figur 3).49,50
Öppna i ny flik
Öppna ppt
Både interventionell och farmakologisk terapi måste ta hänsyn till de förvärvade framstegen i förståelsen av AF-mekanismer. Nya mål för AAD kan representeras av specifika förmaksströmmar som ombildas vid AF, såsom den ultrarapida kaliumströmmen (IKur), den acetylkolinberoende kaliumströmmen (IKAch), kaliumströmmarna från TASK-familjen med två pore-domäner (IK2P) eller de kalciumberoende kaliumströmmarna med liten konduktans (SK).17 Det är uppenbart att om man riktar in sig på specifika förmaksströmmar kommer man att öka AAD-säkerheten och minska risken för ventrikulär proarytmi.
En annan viktig måltavla för moderna AAD representeras av komponenterna för förändrad intracellulär kalciumhantering (ryanodinreceptorer Ry2, Ca2+-kalmodulinberoende proteinkinas eller calstabin ). Andra möjliga mål – icke-kodande mikroRNA:er och, oväntat nog, komponenter i den inflammatoriska kedjan, t.ex. NLRP3-inflammasomsystemet – som nyligen visat sig bidra till förmaksremodellering. På grund av sociala och ekonomiska skäl förblir tyvärr klyftorna mellan vad vi kan göra och vad vi bör göra viktiga, särskilt när det gäller farmakologisk behandling.51 Perspektivet på framtida AAD sammanfattas i tabell 1.52
I klinisk praxis betraktas farmakologisk AAD-behandling och ablation ofta förenklat som konkurrenter. Det bör dock betonas att ablation och farmakologisk terapi är kompletterande verktyg – båda är långt ifrån idealiska i dagsläget – och de bör utvecklas parallellt med det nya paradigmet för AF. Som Hamlet sade: ”Det finns fler saker i himmel och jord, Horatio, än vad din filosofi kan drömma om.53
.