Blades tog examen i statsvetenskap och juridik vid Universidad Nacional de Panamá och utförde juridiskt arbete vid Panamas centralbank som juridikstudent. Efter sin examen 1974 flyttade han till USA och bodde med sina föräldrar i exil i Miami, Florida, innan han flyttade till New York. Andy Harlow sade att ”han brukade sova på min soffa när han arbetade på Fania (Records); brukade säga ”Jag skriver också låtar”.”
Hans första inspelning i USA var soloalbumet ”De Panamá a New York” med Pete Rodriguez Orchestra, som innehöll originalkompositioner som ”Juan Gonzalez”, ”Descarga Caliente” och ”De Panamá a New York”, som spelades in i New York City av Alegre Records 1970. Han återvände sedan till Panamá och avslutade sin examen.
Blades började sin karriär i New York City med att skriva låtar medan han arbetade i postrummet på Fania Records. Han uppfattades som en begåvad låtskrivare som fortfarande var tvungen att utveckla en egen sångstil. Postrumsjobbet var ett bra tillfälle att hålla sig nära företaget tills rätt tillfälle dök upp. Snart arbetade Blades med salseros Ray Barretto och Larry Harlow. Kort därefter började Blades samarbeta med trombonisten och bandledaren Willie Colón. De spelade in flera album tillsammans och medverkade på album av plenasångaren Mon Rivera och Fania All Stars.
Blades första anmärkningsvärda hit var en låt på albumet Metiendo Mano från 1977 som han hade komponerat 1968: ”Pablo Pueblo”, en meditation om en pappa från arbetarklassen som återvänder till sitt hem efter en lång dag på jobbet. Låten blev senare hans inofficiella kampanjlåt när han kandiderade till presidentposten i Panama. Colóns och Blades inspelning på samma album av Tite Curet Alonsos komposition ”Plantación Adentro”, som handlar om den brutala behandlingen av indianska urinvånare under Latinamerikas koloniala tid, blev en enorm hit i olika karibiska länder. Han skrev och framförde flera låtar med Fania All Stars och som gäst på andra artisters utgivningar, bland annat hitsen ”Paula C”, skriven om en flickvän på den tiden, ”Juan Pachanga”, som handlar om en festprisse som begraver sin smärta för en förlorad kärlek i dans och dryck, och ”Sin Tu Cariño”, en kärlekssång med ett bomba break. De två sistnämnda låtarna har pianosolon av den puertoricanske pianisten Papo Lucca.
1978 skrev Blades låten ”El Cantante”; Colón övertalade honom att ge låten till Colóns tidigare musikaliska partner Héctor Lavoe för inspelning, eftersom Lavoes smeknamn redan var ”El Cantante de los Cantantes” (”sångarnas sångare”). Lavoe spelade in den samma år och den blev både en stor hit och Lavoes signaturlåt; en biografisk film, El Cantante, om Lavoe fick samma titel. (Filmen El Cantante, med den verkställande producenten Marc Anthony och hans dåvarande fru Jennifer López i huvudrollen, berättade en fiktionaliserad version av denna historia, där Blades berättar för Lavoe att han skrev låten åt honom.)
Colón och Blades album Siembra (1978) blev historiens mest sålda salsaskiva. Den har sålts i över 25 miljoner exemplar, och nästan alla dess låtar blev någon gång hits i olika latinamerikanska länder. Dess mest kända låt var ”Pedro Navaja”, en låt inspirerad av låten ”Mack the Knife” från 1928; den berättar historien om en kvartersgubbe som dödas av en gatubar som känner honom (han knivhugger henne, hon skjuter honom, de dör båda, en luffare hittar dem och tar hans tillhörigheter). Låten inspirerade en puertoricansk musikal från 1980, La verdadera historia de Pedro Navaja, och en mexikansk film från 1984, Pedro Navaja, men ingen av dem hade Blades medverkan. Blades skrev och sjöng en uppföljningslåt, ”Sorpresas”, (överraskningar) på sitt album Escenas från 1985, som avslöjade att Pedro hade överlevt händelsen och fortfarande levde.
Blades blev missnöjd med Fania och försökte säga upp sitt kontrakt, men var juridiskt förpliktigad att spela in ytterligare flera album. Maestra Vida och dess uppföljare Canciones del Solar de los Aburridos är höjdpunkter.
1982 fick Blades sin första skådespelarroll, i The Last Fight, där han porträtterade en sångare som förvandlats till boxare och tävlade om ett mästerskap mot en boxare som spelades av den riktiga världsmästaren Salvador Sánchez. 1984 släppte han Buscando América, och 1985 fick Blades ett brett erkännande som medförfattare och stjärna i den oberoende filmen Crossover Dreams som en salsasångare från New York som är beredd att göra vad som helst för att slå sig in i mainstream. Blades inledde också sin karriär inom filmområdet genom att göra musik till soundtracks. Även 1985 tog han en magisterexamen i internationell rätt från Harvard Law School. Han var också föremål för Robert Mugges dokumentärfilm The Return of Rubén Blades, som hade premiär på Denver Film Festival samma år. Han spelade också in ett avsnitt för det prestigefyllda 60 Minutes, intervjuad av Morley Safer.
1984 lämnade Blades Fania och skrev kontrakt med Elektra, även om Fania fortsatte att ge ut inspelningar sammanställda från sina arkiv under några år efteråt. Blades samlade ett högklassigt band (känt på olika sätt som Seis del Solar eller Son del Solar) och började turnera och spela in med dem. Hans första album med dem, Escenas inkluderade en duett med Linda Ronstadt (1985), gav Blades sin första Grammy Award, för bästa tropiska latinalbum. Han spelade sedan in albumet Agua de Luna, baserat på noveller av den berömde författaren Gabriel García Márquez, 1987. Året därpå släppte han det engelskspråkiga samarbetet Nothing But the Truth med rockartisterna Sting, Elvis Costello och Lou Reed, vars låt ”The Hit”, alias huvudrefrängen ”Don’t Double Cross the Ones You Love”, skulle dyka upp i inledningen och avslutningen av Sidney Lumets kriminaldrama Q & A från 1990. 1988 släppte han också den mer traditionellt salsalåtna Antecedente, återigen tillsammans med Seis del Solar, som återigen vann en Grammy Award.