Varningar och försiktighet
Skeletala muskler
Sällsynta fall av rabdomyolys med akut njursvikt sekundärt till myoglobinuri har rapporterats med pravastatin och andra läkemedel i denna klass. En historia av nedsatt njurfunktion kan vara en riskfaktor för utveckling av rabdomyolys. Sådana patienter förtjänar noggrannare övervakning för effekter på skelettmuskulaturen.
Okomplicerad myalgi har också rapporterats hos pravastatinbehandlade patienter . Myopati, definierat som muskelvärk eller muskelsvaghet i samband med ökningar av kreatinfosfokinas (CPK)-värdena till mer än 10 gånger den övre normalgränsen (ULN), var sällsynt (< 0,1 %) i kliniska prövningar med pravastatin. Myopati bör övervägas hos alla patienter med diffus myalgi, muskelömhet eller muskelsvaghet och/eller markant förhöjda CPK-värden. Predisponerande faktorer inkluderar hög ålder (> 65), okontrollerad hypotyreos och nedsatt njurfunktion. Patienterna ska uppmanas att omedelbart rapportera oförklarlig muskelsmärta, ömhet eller svaghet, särskilt om de åtföljs av illamående eller feber. Pravastatinbehandlingen ska avbrytas om markant förhöjda CPK-nivåer förekommer eller om myopati diagnostiseras eller misstänks. Pravastatinbehandling ska också tillfälligt avbrytas hos alla patienter som upplever ett akut eller allvarligt tillstånd som predisponerar för utveckling av njursvikt sekundärt till rhabdomyolys, t.ex, sepsis; hypotoni; större kirurgi; trauma; allvarliga metaboliska, endokrina eller elektrolytrubbningar; eller okontrollerad epilepsi.
Risken för myopati under behandling med statiner ökar vid samtidig behandling med antingen erytromycin, ciklosporin, niacin eller fibrater. Varken myopati eller signifikanta ökningar av CPK-nivåer har dock observerats i 3 rapporter som omfattar totalt 100 posttransplantationspatienter (24 njur- och 76 hjärtpatienter) som behandlats i upp till 2 år samtidigt med pravastatin 10 till 40 mg och ciklosporin. En del av dessa patienter fick också andra samtidiga immunosuppressiva behandlingar. I kliniska prövningar med ett litet antal patienter som behandlades samtidigt med pravastatin och niacin har det inte heller rapporterats några fall av myopati. Myopati rapporterades inte heller i en studie av kombinationen pravastatin (40 mg/dag) och gemfibrozil (1200 mg/dag), även om 4 av 75 patienter som fick kombinationen uppvisade markanta CPK-förhöjningar jämfört med 1 av 73 patienter som fick placebo. Det fanns en trend mot mer frekventa CPK-förhöjningar och patientavbrott på grund av muskuloskeletala symtom i gruppen som fick kombinationsbehandling jämfört med grupperna som fick placebo, gemfibrozil eller pravastatinmonoterapi. Användning av enbart fibrater kan ibland förknippas med myopati. Fördelen med ytterligare förändringar i lipidnivåerna genom kombinerad användning av pravastatinnatrium med fibrater bör noggrant vägas mot de potentiella riskerna med denna kombination.
Fall av myopati, inklusive rhabdomyolys, har rapporterats med pravastatin administrerat tillsammans med kolchicin, och försiktighet bör iakttas vid förskrivning av pravastatin tillsammans med kolchicin .
Lever
Statiner, liksom en del andra lipidsänkande terapier, har förknippats med biokemiska avvikelser i leverfunktionen. I 3 långvariga (4,8 till 5,9 år), placebokontrollerade kliniska prövningar (WOS, LIPID, CARE) utsattes 19 592 försökspersoner (19 768 randomiserade) för pravastatin eller placebo . I en analys av serumtransaminasvärden (ALT, AST) jämfördes förekomsten av markanta avvikelser mellan pravastatin- och placebogrupperna; en markant avvikelse definierades som ett testvärde efter behandling som var större än 3 gånger den övre normalgränsen för försökspersoner med förbehandlingsvärden som var mindre än eller lika med den övre normalgränsen eller 4 gånger förbehandlingsvärdet för försökspersoner med förbehandlingsvärden som var större än den övre normalgränsen men mindre än 1,5 gånger den övre normalgränsen. Markanta avvikelser av ALT eller AST förekom med liknande låg frekvens (≤ 1,2 %) i båda behandlingsgrupperna. Sammantaget visade erfarenheten från kliniska prövningar att avvikelser i leverfunktionstest som observerades under pravastatinbehandling vanligen var asymtomatiska, inte förknippade med kolestasier och inte tycktes vara relaterade till behandlingslängden. I en placebokontrollerad klinisk prövning med 320 patienter behandlades försökspersoner med kronisk (> 6 månader) stabil leversjukdom, som främst berodde på hepatit C eller icke-alkoholisk fettleversjukdom, med 80 mg pravastatin eller placebo i upp till 9 månader. Det primära säkerhetsmåttet var andelen försökspersoner med minst ett ALT ≥ 2 gånger den övre gränsen för normalvärdet för dem med normalt ALT (≤ den övre gränsen för normalvärdet) vid baseline eller en fördubbling av baseline ALT för dem med förhöjt ALT (> den övre gränsen för normalvärdet) vid baseline. Vid vecka 36 uppnådde 12 av 160 (7,5 %) försökspersoner som behandlades med pravastatin den förspecificerade ALT-säkerhetsendpunkten jämfört med 20 av 160 (12,5 %) försökspersoner som fick placebo. Slutsatser om leversäkerhet är begränsade eftersom studien inte var tillräckligt stor för att fastställa likhet mellan grupperna (med 95 % konfidens) i frekvenserna av ALT-förhöjningar.
Det rekommenderas att leverfunktionstester utförs före behandlingsstart och när det är kliniskt indicerat.
Aktiv leversjukdom eller oförklarliga ihållande transaminasförhöjningar är kontraindikationer för användning av pravastatin . Försiktighet bör iakttas när pravastatin administreras till patienter som nyligen (< 6 månader) har haft en leversjukdom, har tecken som kan tyda på leversjukdom (t.ex. oförklarliga aminotransferasförhöjningar, gulsot) eller är tunga alkoholkonsumenter.
Det finns sällsynta rapporter efter marknadsintroduktion om dödlig och icke-dödlig leversvikt hos patienter som tar statiner, inklusive pravastatin. Om allvarlig leverskada med kliniska symtom och/eller hyperbilirubinemi eller gulsot inträffar under behandling med pravastatinnatrium, avbryt omedelbart behandlingen. Om en alternativ etiologi inte hittas får pravastatinnatrium inte återupptas.
Endokrin funktion
Statiner interfererar med kolesterolsyntesen och sänker de cirkulerande kolesterolnivåerna och kan som sådana teoretiskt sett avtrubba produktionen av binjure- eller gonadala steroidhormoner. Resultaten av kliniska prövningar med pravastatin hos män och postmenopausala kvinnor var inkonsekventa med avseende på eventuella effekter av läkemedlet på basala steroidhormonnivåer. I en studie på 21 män var det genomsnittliga testosteronsvaret på humant choriongonadotropin signifikant reducerat (p < 0,004) efter 16 veckors behandling med 40 mg pravastatin. Procentandelen patienter som visade en ≥ 50 % ökning av plasmatestosteron efter stimulering av humant koriongonadotropin förändrades dock inte signifikant efter behandling hos dessa patienter. Statinernas effekter på spermatogenes och fertilitet har inte studerats i tillräckligt många patienter. Pravastatins eventuella effekter på hypofysen-gonadaxeln hos pre-menopausala kvinnor är okända. Patienter som behandlas med pravastatin och som uppvisar kliniska tecken på endokrin dysfunktion bör utvärderas på lämpligt sätt. Försiktighet bör också iakttas om ett statin eller ett annat medel som används för att sänka kolesterolnivåerna administreras till patienter som också får andra läkemedel (t.ex, ketokonazol, spironolakton, cimetidin) som kan minska nivåerna eller aktiviteten av steroidhormoner.
I en placebokontrollerad studie av 214 pediatriska patienter med HeFH, varav 106 behandlades med pravastatin (20 mg hos barnen i åldern 8-13 år och 40 mg hos ungdomarna i åldern 14-18 år) i 2 år, sågs inga påvisbara skillnader i någon av de endokrina parametrarna (ACTH, kortisol, DHEAS, FSH, LH, TSH, östradiol eller testosteron ) jämfört med placebo. Det fanns inga påvisbara skillnader i längd- och viktförändringar, förändringar i testikelvolym eller Tanner score i förhållande till placebo.