Polyglandulärt autoimmunt syndrom typ 1 eller Autoimmun polyendokrinopati-Candidiasis-Ectodermal Dystrophy (APECED) är en autoimmun sjukdom som kännetecknas av förstörelse av endokrina vävnader, kronisk mukokutan candidiasis och ytterligare ektodermala störningar.
Beskrivning
Den kliniska diagnosen APECED baseras på förekomsten av minst två av följande tre diagnostiska kriterier:
- kronisk mukokutan candidiasis,
- kronisk hypoparatyreoidism och
- autoimmun binjurebarksinsufficiens
Hur som helst utvecklar patienterna ofta även andra sjukdomar, t.ex: Hypogonadism, alopeci, kronisk hepatit, kronisk atrofisk gastrit, erniciose anemi, vitiligo, malabsorption, hypotyreos, keratokonjunktivit, hypofysiit och IMDM.
APECED kännetecknas av en autosomalt recessiv nedärvning. APECED orsakas av mutationer i AIRE-genen, som kodar för AIRE-proteinet. Proteinet fungerar troligen som en transkriptionsfaktor.
Symtom
- Chronisk mukokutan candidiasis (CMC) är vanligtvis det första och vanligaste symtomet vid APECED. Därför måste immunförsvaret och de endokrina funktionerna undersökas hos alla patienter och särskilt hos barn med CMC. CMC hos APECED-patienter är vanligtvis lindrig; i de flesta fall är den kronisk. Det förekommer hos 73-100 procent av APECED-patienterna. Den angriper vanligen huden, men mycket ofta även naglar, mun, vagina, matstrupe och tarm.
- Den första endokrina sjukdomen bland APECED-patienter är hypoparathyreos (HP). HP finns hos 76-93 procent av APECED-patienterna.
- Autoimmun Addisons sjukdom (AAD) drabbar 72-100 procent av APECED-patienterna. Fortfarande dör många av dem på grund av oupptäckt eller sent diagnostiserad AAD, så regelbunden uppföljning av barn vid misstanke om APECED (med CMC och/eller HP) är nödvändig.
- 17-50 procent av patienterna med APECED har hypergonadotrof hypogonadism (upp till 72 procent av kvinnorna).
- Frekvensen av alopeci hos APECED-patienter är 29-40 procent. Alopeci kan inte bara drabba håret utan även ögonbryn, ögonfransar, armhålor och genitala pubishår.
- Ektodermal dystrofi drabbar naglar, emalj och trumhinnor.
Diagnos
Upptäckten av AIRE-proteinet gör det möjligt att ställa en exakt diagnos av APECED, men den är inte rutinmässigt tillgänglig. Därför är diagnosen klinisk, baserad på ovanstående diagnoskriterium. Eventuell APECED bör misstänkas hos barn med CMC eller primär HP.
Förekomst
APECED är en sällsynt sjukdom med en incidens på 1:100 000. Den är vanligare bland finländare (1:25 000), sardiner (1:14 000) och iranska judar (1:6 500 till 1:9 000). Debutåldern är vanligtvis tidig barndom, men nya symtom kan utvecklas under hela livet. Det drabbar båda könen lika mycket.
Behandling
Hormonersättningsterapi. Behandling av CMC inom A är en utmaning. Goda resultat har rapporterats efter användning av ketokonazol. Detta imidazolderivat hämmar dock biosyntesen av kortisol och testosteron. Försiktighet måste därför iakttas vid behandling av APECED-patienter. Även en låg dos ketokonazol kan försämra binjurefunktionen hos patienter med begränsad hypofys-binjurereserv. Kronisk hepatit, tillsammans med ett fåtal fall av tarmdysfunktion, är de enda komponenterna i APS-1 som regelbundet behandlas med en immunosuppressiv behandling. Prednison, azathioprin och ciklosporin A används vanligtvis.
Patogenes
APECED fick en unik position bland de autoimmuna sjukdomarna, eftersom det är den enda kända monogenetiska autoimmuna sjukdomen med fullständig genpenetration.
AIRE-genen (autoimmun regulator) är 13 kb lång och har 14 exoner. Huvudproteinet som kodas av denna gen innehåller 545 aminosyror och har fått namnet AIRE-proteinet. AIRE-proteinet verkar fungera främst som en transkriptionsaktivator och det kan kontrollera autoimmunitet genom att främja ektopiskt uttryck av perifera vävnadsbegränsade antigener i medullära epitelceller i thymus. Även om sambandet mellan AIRE-genen och APECED är tydligt kan även andra faktorer spela en roll för en patients fenotyp. HLA II-klass, CTLA-4-polymorfism och APECED-association föreslogs av den senaste forskningen, som också har funnit flera exempel på AIRE-mutationer som beter sig på ett dominant sätt.
Nedan följer indicier och indirekta bevis för att APECED är en autoimmun sjukdom:
Omständliga bevis:
- Komponenterna i APECED är typiska autoimmuna organspecifika sjukdomar – hypoparathyreos, Addisons sjukdom, sköldkörtelsjukdom och alopeci. Man har dock ännu inte förstått varför APECED-patienter har så hög förekomst av CMC (nära 100 procent).
- Många autoantikroppar i serum förekommer hos APECED-patienter.
- HLA-association. Man fann nyligen att APECED-fenotypen är associerad med HLA II. Fenotyperna skiljer sig åt mellan patienter med samma AIRE-mutationer, även i en och samma familj. HLA II-klassen verkar vara en av de faktorer som bidrar till dessa skillnader. Samma risk- och skyddande HLA II som gäller för APECED är samma som för enskilda organspecifika autoimmuna sjukdomar. Addisons sjukdom är positivt associerad med DRB1*03-allelen, som också är vanligare bland patienter med Addisons sjukdom utan APECED. Alopeci är starkt positivt associerat med DRB1*04 och DRB1*0302. DRB1*04 är också mer bundet till alopecia totalis och universalis. Den vanligaste skyddande haplotypen för typ 1-diabetes – DRB1*15-DQB1*0602 – befanns skydda även mot diabetes hos APECED-patienter. HLA-associationen var dock svagare i APECED än i de viktigaste autoimmuna sjukdomarna.
Indirekta bevis:
- AIRE knockout-möss producerades av två grupper 2002. En hög andel av mössen var infertila. De utvecklade flera autoantikroppar, periportal lymfocytinfiltration och lymfocytinfiltration i andra organ. I motsats till den mänskliga sjukdomen utvecklade mössen inga skador på de endokrina organen.
I ett överföringsexperiment utvecklade mottagarna lymfocytinfiltrat i flera organ som liknade dem som hittas hos AIRE KO-möss.