Två typer av protesiska klaffar används vid hjärtklaffbyte – mekaniska eller bioprotesiska. Mekaniska klaffar har lång hållbarhet, men kräver livslång antikoagulation, med risk för trombos, tromboembolism eller spontan blödning, och är därför inte helt idealiska, särskilt inte hos unga patienter (skadedrabbade, menstruerande eller gravida) och hos patienter i utvecklingsländerna, där noggrann övervakning av antikoagulationen kan vara svår.
Bioprotetiska hjärtklaffar (BHV) tillverkas av hjärtklaffar från svin eller perikardium från nötkreatur som konserverats med glutaraldehyd. Patienter med BHV:er behöver inte antikoagulation, men strukturell klaffförsämring kan förekomma, särskilt hos yngre patienter, vilket gör det nödvändigt att byta ut klaffen, med tillhörande högre risk för dödlighet.
Majoriteten av de uppskattningsvis 275 000-370 000 årliga klaffbytena utförs hos äldre patienter i den utvecklade världen1. Globalt sett finns det dock uppskattningsvis 15 miljoner patienter med reumatisk hjärtsjukdom, mestadels unga människor i utvecklingsländerna, med minst 280 000 nya fall per år2. Endast cirka 7-8 procent av den kinesiska och indiska befolkningen har tillgång till hjärtkirurgi1,3 , men efterfrågan kommer sannolikt att öka markant i takt med att ekonomierna i dessa länder växer och tekniken fortsätter att utvecklas, vilket gör klaffbyte mer genomförbart. Till exempel utförs perkutant transkateterklaffbyte (där BHV används) för närvarande hos äldre patienter som är för sjuka för vanlig öppen hjärtkirurgi4 , men bör minimera intensiteten i den postoperativa vård som krävs, vilket potentiellt kan göra det lämpligt för patienter över hela världen. Det finns således en enorm potentiell ”marknad” för BHV-ersättning.
Strukturell klaffförsämring eller fel som inträffar i BHV:er är åldersberoende, med <10 procent som inträffar hos patienter >65 år gamla, men nästan enhetligt fel inom 5 år hos patienter <35 år gamla5. BHV-kalkning är troligen ett resultat av en kombination av kemiska processer relaterade till glutaraldehydfixering och ett immunsvar mot xenotransplantatet (både humoral och cellulär)6. Den troliga orsaken till att unga patienter uppvisar en så aggressiv förstörelse av en BHV är ökad immunkompetens och kalciummetabolism.
De misslyckade klaffarna uppvisar tecken på inflammation (infiltration av makrofager och mononukleära celler) och trombos (trombocytavlagring och fibrinavlagring)7, histopatologiska egenskaper som liknar dem som ses i experimentella xenotransplantationer av levande vävnader/organer. Således kan framsteg inom området experimentell xenotransplantation av organ vara tillämpliga för att utforma mer hållbara BHV:er, särskilt för unga patienter.
I kombinationen av svin-till-människa xenotransplantat är galaktos α1, 3-galaktos (Gal)-antigenet (som finns på de flesta grisvävnader) det viktigaste målet för antikroppar mot gris-humana antikroppar8. Denna antigen-antikroppsreaktion har av flera grupper involverats i BHV:s förkalkning och misslyckande9,10. Detta problem kan åtminstone delvis lösas om BHV:er konstrueras från de genetiskt modifierade grisar som har utvecklats som organkällor för xenotransplantation.
α1, 3-galaktosyltransferas gen-knockout (GTKO) grisar (som inte uttrycker Gal-antigen) har korsats med grisar som är transgena för humana komplementreglerande proteiner (t.ex. CD46 CD55) och som är kända för att vara motståndskraftiga mot komplementmedierade skador hos människor. GTKO-grisar kommer snart att finnas tillgängliga som uttrycker mänskliga ”antiinflammatoriska” eller ”antitrombotiska” gener, som båda kan ge BHV ytterligare skydd mot mänskliga inflammations- och immunsvar.
Om BHV:er skulle kunna utformas så att de ger en förlängd överlevnad hos unga patienter och hos patienter hos vilka långvarig antikoagulation är kontraindicerad, skulle det troligen ske ett paradigmskifte för klaffersättning i hela världen. De råvaror som krävs för att framställa BHV:er (t.ex. klaffar eller perikardvävnad från vildtyp, icke-modifierade grisar eller kor) kan erhållas till en minimal kostnad från slakterier. Kostnaderna för ventiler från genetiskt modifierade grisar skulle utan tvekan vara betydligt högre (även om de skulle minska betydligt i takt med att avelsbesättningarna utökas). Med tanke på den patientgrupp som skulle kunna dra störst nytta av förbättrade BHV:er, dvs. unga människor, särskilt i utvecklingsländer där förekomsten av reumatisk hjärtsjukdom fortfarande är hög, är kostnaden för BHV:er en viktig faktor att ta hänsyn till. Kanske på grund av detta har företag som är involverade på detta område hittills inte visat någon entusiasm för att undersöka genetiskt modifierade grisar som framtida källor till klaffar eller hjärtsäckar. Ett innovativt tillvägagångssätt från entreprenörer i länder som Kina och Indien, tillsammans med ökad tillgång till genetiskt modifierade grisbesättningar, bör lösa detta dilemma.