PMC

DISCUSSION

Vad vi vet är detta den första rapporten om konsumtion av produkter som innehåller glukosamin och/eller kondroitinsulfat hos patienter med kronisk leversjukdom. Det frekventa intaget som observerats i den studerade populationen är betydande (23 av 150 patienter, det vill säga 15 %), med 2 fall av möjlig toxicitet bland 23 patienter som bekräftade nuvarande eller tidigare intag. Detta motsvarar en levertoxicitet på nästan 9 % hos patienter med kronisk leversjukdom som rapporterar konsumtion av dessa läkemedel. De två fallen med leverskada som sammanföll med behandlingen hade kronisk hepatit C.

En genomgång av litteraturen har visat flera fall av påstådd levertoxicitet av glukosamin och kondroitinsulfat (Tabell (Tabell2).2). År 2007 rapporterades ett fall av hepatit med förhöjningar av alaninaminotransferas och totalt bilirubin på 6 respektive 10 gånger över de normala värdena hos en patient som hade tagit glukosamin i terapeutiska doser i 4 veckor innan han fick gulsot och pruritus. Andra etiologier uteslöts med en fullständig undersökning av patienten, och leverbiopsi visade fynd som var förenliga med läkemedelsinducerad hepatit. I en annan rapport identifierades 3 fall av sannolik hepatotoxicitet. Det första var en patient med svår kolestatisk hepatit som utvecklade fulminant leversvikt som ledde till döden efter att ha tagit glukosamin i 4 veckor. Det andra fallet var en kvinna som hade ätit en glukosamin/chondroitinförening och som uppvisade anorexi, gulsot och hudutslag med biokemiska förändringar som kvarstod 6 månader efter det att symtomen började. Under uppföljningen utvecklade patienten tecken på leverdysfunktion, och leverbiopsi visade kronisk portalhepatit. Det tredje fallet var en patient som uppvisade en asymtomatisk förhöjning av transaminaserna efter att ha ätit ett preparat som innehöll glukosamin under 6 månader. Fullständig återhämtning uppnåddes när läkemedlet avbröts. Två fall av sannolik hepatotoxicitet beskrevs 2010 i samband med konsumtion av ett kosttillskott (move free advanced) som innehöll glukosamin och kondroitinsulfat. Det första av dessa fall uppvisade diarré med en förhöjning av aminotransferaser och alkaliskt fosfatas och det andra uppvisade en liten ökning av aminotransferaser utan specifika symtom. Inget av fallen uppvisade gulsot eller drag av leversvikt och de två patienterna förbättrades 7 och 12 veckor efter att produkten dragits tillbaka.

De två fall som en av oss (AP) behandlade var patienter utan tidigare leversjukdom hos vilka ett samband observerades mellan intag av glukosamin och förändringar i leverfunktionstester. Den ena var en 28-årig kvinna som uppvisade drag av akut hepatit med gulsot och pruritus en månad efter att ha påbörjat behandling med glukosamin på grund av grovt obehag i båda knäna efter ett mindre trauma. Blodtesterna förbättrades något när behandlingen med glukosamin avbröts med efterföljande försvinnande av symtomen. Virala, alkoholiska, metaboliska och autoimmuna etiologier för sjukdomen uteslöts. En leverbiopsi som utfördes ett år senare på grund av att biokemiska förändringar kvarstod visade tecken på kronisk hepatit. Den andra patienten var en 56-årig kvinna som hade persisterande transaminasvärden som var 3 gånger högre än normalt. Alla potentiella orsaker till leversjukdomarna uteslöts och transaminasvärdena normaliserades vid utsättning av glukosamin. Behandlingen ordinerades för att förbättra initiala symtom på osteoartros.

Med hänsyn till våra fall och de fall som rapporterats i litteraturen kan flera kännetecken påpekas. För det första hade alla fallen konsumerat föreningar med glukosamin eller kondroitinsulfat i rekommenderade terapeutiska doser utan någon varning om möjlig påverkan av doser inom riskområdet för hepatotoxicitet. Inte heller identifierades någon annan möjlig orsak till leverskador. Misstanken om en toxisk etiologi i våra fall baserades på den sällsynta förekomsten av episoder med betydande förhöjningar av transaminasvärdena vid kronisk hepatit C utan samtidig orsak samt regression vid utsättande av läkemedel. Gulsot var det vanligaste initiala symtomet på leverkompromiss i de publicerade fallen, men vissa fall uppvisade asymtomatiska förändringar i leverbiokemi, varav en var allvarlig leversvikt och en annan utvecklade kronisk leversjukdom.

Mekanismerna som är inblandade i den läkemedelsinducerade hepatotoxiciteten är inte klara. Det är värt att notera att den råvara som används i föreningar som innehåller glukosamin erhålls från biopolymerer av skal från marina ryggradslösa djur (räkor, krabbor, hummer) och att kondroitinsulfat tas från trakea brosk från kor och hajbrosk i Japan. Ett av våra fall och två av de fall som rapporterats i litteraturen uppvisade samtidigt överkänslighetsreaktioner och således kan överkänslighet ha varit den bidragande mekanismen, åtminstone i ett av fallen. Ansvaret för tillsatser i de glukosaminpreparat som användes till våra patienter verkar osannolikt, eftersom varken aspartam, sorbitol, citronsyra eller polietilenglicol har satts i samband med leverskador.

Glukosamin är en prekursor till glykosaminoglykan, som tros spela en roll i tillväxten av brosk och dess reparation. Kondroitin ingår i en stor proteoglykanmolekyl som ger brosk flexibilitet och tros hämma enzymer som bryter ner brosk. Glukosamin används vid behandling av artros, en sjukdom som beror på degeneration av det hyalina ledbrosket som leder till förlust av brosk. Osteoartrit är mycket vanligt förekommande i befolkningen, särskilt hos äldre personer. Den orsakar betydande sjuklighet på grund av smärta och funktionshinder i lederna samt ökade kostnader för hälso- och sjukvården. Anledningen till att glukosamin eller kondroitinsulfat används hos dessa patienter ligger i tron att artros är förknippad med en brist på viktiga naturliga ämnen och att dessa produkter utgör ett substrat för syntesen av broskmatris. Dessutom ger de skydd mot enzymer som bryter ner brosket. Vissa randomiserade placebokontrollerade studier med glukosamin visade en minskning av symtomen på artros i gruppen som fick glukosamin i jämförelse med kontrollgruppen, men detta hittades inte i andra. Inga leverrelaterade biverkningar observerades i dessa försök. I Cochrane-översikten från 2005 rapporterades att i studier som var äldre och av sämre kvalitet var effekten av placebo större, medan smärtlindringen var likartad hos patienter som fick glukosamin eller placebo i studier av bättre kvalitet. I Europa kräver de olika föreningarna som innehåller glukosamin eller kondroitin ensamma eller i kombination ett läkarrecept, men i Nordamerika kan de köpas som kosttillskott utan recept, vilket innebär en extra risk för potentiella biverkningar eftersom läkemedlen tas utan medicinsk bedömning eller är dåligt renade.

Mildare former av hepatotoxicitet kan förbli odiagnostiserade på grund av avsaknaden av kliniska uttryck med laboratorieanalyser som inte utförs hos patienter som klagar över ledsmärta före och under behandling med glukosamin eller kondroitinsulfat. Våra observationer tyder på att dessa produkter bör misstänkas som en möjlig orsak till de analytiska förändringarna hos patienter som behandlas med dessa läkemedel och som uppvisar en förändring av transaminasvärdena. I dessa fall verkar det motiverat att avbryta läkemedlet med hänsyn till deras låga eller tvivelaktiga terapeutiska effekt och möjligheten att utveckla allvarligare leverskador vid fortsatt användning.