DISKUSSION
I den här studien uppvisade serumnivåerna av Levetiracetam (icke genomgångsnivå) en försumbar negativ korrelation med dosen Levetiracetam som gavs per kilogram (kg) kroppsvikt. Mathew et al. (n = 69) erhöll en försumbar positiv korrelation (r = 0,29) medan May et al. (n = 297) erhöll en måttligt positiv korrelation (r = 0,67) mellan serumkoncentrationen av LEV i tråg och dosen per kg kroppsvikt. Även om det finns ett linjärt samband mellan dosen och serumkoncentrationerna av LEV över ett dosintervall på 500-5000 mg, har vissa studier dock visat att serumkoncentrationerna av LEV kan påverkas av ett antal parametrar såsom ålder, kroppsvikt, medicinering, lever- eller njurinsufficiens. Dessutom beror LEV-koncentrationerna på tidsintervallet från den senaste dosen, och på grund av den korta halveringstiden (6-8 timmar) förväntas stora fluktuationer under dagen; som ett resultat av detta kan LEV-nivåerna inte korreleras väl med dosen.
Serumnivåerna av LEV uppvisade en försumbar positiv korrelation med patienternas ålder, vilket även Mathew et al. såg (r = 0,19) i sin studie. Äldre patienter uppvisade högre LEV-nivåer i serum jämfört med yngre patienter. Detta stämmer överens med en studie utförd av May et al. enligt vilken äldre patienter behöver en lägre LEV-dos per kroppsvikt än unga vuxna för att uppnå jämförbara LEV-nivåer. Man har dragit slutsatsen att äldre vuxna har lägre clearance (CL) än yngre vuxna och därför behöver en i genomsnitt 40 % lägre LEV-dos för att uppnå samma serumnivå. Åldern påverkar det uppenbara clearancevärdet för LEV i störst utsträckning, vilket visas av en 40 % minskning hos äldre jämfört med vuxna. Denna skillnad i serumkoncentrationen av LEV kan bero på skillnaden i clearancehastigheten av läkemedlet från njurarna med åldern.
Tre studier som gjorts på korrelationen mellan LEV-serumnivåer och kön kom fram till slutsatsen att kön inte hade någon signifikant effekt på serumnivåerna och/eller clearance av LEV, men i en annan studie fann man att kvinnor hade 12 % högre LEV-exponering än män. I den aktuella studien kunde endast två patienter (en man och en kvinna) jämföras eftersom blodproverna från dem samlades in vid samma tidpunkt (3,5 timmar), där den kvinnliga patienten uppvisade en högre koncentration av LEV jämfört med den manliga patienten. Detta kan bero på skillnader i kroppsvikt mellan de två könen (män är tyngre), men på grund av det begränsade antalet jämförbara försökspersoner kunde inga signifikanta slutsatser dras när det gäller effekten av kön på LEV-nivåer i serum. Radtke visade i sin studie (n = 391) att eventuella skillnader i de farmakokinetiska parametrarna (om de finns) sannolikt är relaterade till skillnaderna i kroppsvikt hos de båda könen och visar inga skillnader när de normaliseras för kroppsvikt.
Enligt Pigeolet et al. (n = 524) har kroppsvikt en statistiskt signifikant effekt på det skenbara plasmaclearancevärdet för LEV och dess distributionsvolym. En minskning av kroppsvikten från 70 kg till 40 kg ökade LEV-exponeringen med 16 %. Även i denna studie visade sig serumnivåerna vara högre hos patienter med ≤60 kg jämfört med patienter med >60 kg, och korrelationen mellan LEV-nivåer i serum och kroppsvikt var försumbart negativ jämfört med den som Mathew et al. såg (r = 0.12)
I en studie (n = 24) fann man att alla farmakokinetiska parametrar för både orala och flytande formuleringar av LEV var bioekvivalenta och att det därför inte krävs någon justering av dosen om en patient byter från en formulering till en annan. I denna studie fick alla patienter utom två orala tabletter. Den enda patienten på sirap var äldre (73 år) och uppvisade en högre koncentration av LEV, vilket kan bero på åldern. Å andra sidan hade den andra patienten (65 år) som fick intravenös injektion en hög koncentration, vilket också kan bero på åldern eller en högre dos. Därför kunde ingen tydlig slutsats dras om formuleringarnas effekt på serumkoncentrationen av LEV.
Alla patienter följde läkemedelsbehandlingen eftersom de hade detekterbara nivåer av LEV i serumet, men de kanske inte strikt följer doseringsschemat eftersom dessa nivåer mättes vid olika tidpunkter från läkemedelsintag och blodprovstagning och varierar kraftigt med ett intervall på 0,4-102,2 µg/ml. Värdena på den nedre sidan av detta intervall ligger långt under det fastställda nedre trågintervallet för LEV (före planerad nästa dos) i de västerländska studierna (12 µg/ml) samtidigt som patienterna fortfarande uppvisar en förbättring av sin anfallsfrekvens.
Det fanns inget observerat samband mellan det kliniska svaret som sågs hos våra patienter och serumkoncentrationen av LEV. Detta liknade det som sågs i studien utförd av Sheinberg et al. (n = 50) där 95 % av patienterna hade mer än 50 % minskning av anfallsfrekvensen; endast en patient hade ökad anfallsfrekvens och två hade ingen förändring av anfallsfrekvensen efter att ha börjat med LEV.
Givning av enzyminducerande AED:er minskade serumkoncentrationen av LEV jämfört med samtidig administrering av neutrala AED:er medan samtidig administrering av VA ökade LEV-koncentrationen . Minskningen av LEV:s serumkoncentrationer sker på grund av ökningen av dess clearance (CL/F) genom samtidig användning av enzyminducerande AED:er som har en inducerbar effekt på de enzymer (plasmaesteraser, hydrolaser) som är involverade i LEV-metabolismen. Å andra sidan är fettökning i samband med ökad matkonsumtion en känd biverkning orsakad av VA. Ökning av serumnivåerna av LEV med VA sker på grund av förändring av kroppsvattnets sammansättning eftersom LEV löses upp i vatten. LEV:s distributionsvolym (V/F) minskar vid VA.
Hirsch et al. (n = 629) visade att sömnighet och psykiatriska/beteendemässiga effekter var de vanligaste biverkningarna i samband med LEV-användning. Sheinberg et al. fann att det inte fanns något samband mellan serumkoncentrationer av LEV och biverkningar. Även i denna studie fann vi att de vanligaste biverkningarna var somnolens och aggressivitet och att de inte kunde korreleras med serumkoncentrationerna av LEV.
Ingen patient uppvisade tecken på någon toxicitet som psykos eller självmordstankar. Det finns ingen gräns för serumkoncentrationer av LEV i litteraturen över vilken toxicitet uppträder. Endast tre patienter uppvisade serumnivåer av LEV över den övre gränsen för det terapeutiska intervallet (46 µg/ml). Eftersom dessa nivåer har erhållits vid 3 timmar (87,1 µg/ml), 3,5 timmar (73,6 µg/ml) och 14 timmar (102,2 µg/ml) mellan läkemedelsintag och blodprovstagning, kan de inte tyda på toxiska nivåer även annars.
Begränsningar
Trots att det är en pilotstudie med en liten urvalsstorlek har den aktuella studien visat att LEV-nivåerna i serum påverkas av ålder, kroppsvikt och användning av komedikationer och kan också förutsäga patientens följsamhet. En studie med ett större urval i framtiden kan göras, vilket skulle kunna ge robusta slutsatser om varje studerad parameter. Även om syftet med detta projekt var att studera intervallerna av LEV-serumkoncentrationer oberoende av tidsintervallet mellan den sista dosen som intogs och blodprovstagningen, bör en framtida studie med blodprover som samlas in vid samma tidpunkt efter läkemedelsintaget, företrädesvis dalproverna strax före nästa morgondos av LEV, helst göras eftersom LEV uppvisar variationer i serumnivåerna under hela dygnet. Bättre jämförelser kan också göras om patienterna registreras med samma totala doser i stället för olika doser.