För hundra år sedan var syfilis ett stort hot mot folkhälsan i Europa. Men på 1920-talet förbättrades situationen dramatiskt genom den framgångsrika introduktionen av de första antibakteriella läkemedlen för att bekämpa sjukdomen. Dessa behandlingar var ett resultat av Paul Ehrlichs forskning (kompletterande information S1 (box)), som också fick Nobelpriset (tillsammans med Elie Metchnikoff) för 100 år sedan som ett erkännande för sitt arbete om immunitet. Med tanke på detta hundraårsjubileum och den nuvarande stagnationen i antibakteriella pipelines verkar det lägligt att reflektera över Ehrlichs banbrytande bidrag till kemoterapins födelse (se Ref. 1 för ytterligare läsning).
Ehrlichs forskarkarriär inleddes med selektiv cellfärgning med färgämnen, vilket gjorde det möjligt för honom att identifiera mastceller och de olika typerna av granulocyter. Sådana studier ledde till att han formulerade begreppet molekyler som specifikt binder till cellreceptorer; som en nyckel som bara kan öppna det lås den är gjord för. Med Ehrlichs älskade latinska terminologi: Corpora non agunt nisi fixata (medel fungerar bara när de är bundna). Nyckel-lås-principen ledde till sidokedje-teorin om antikroppsbildning, som blev en hörnsten i den nyligen framväxande disciplinen immunologi, vilket erkändes genom Nobelpriset.
Därefter bestämde sig Ehrlich för att återuppta små molekyler, nu med målet att hitta en magisk kula eller therapia sterilisans magna (stor steriliserande terapi) för att döda mikrobiella patogener. Under sitt arbete med färgämnen hade Ehrlich testat effekterna av metylenblått på malariaplasmodier, och därför sökte han först efter läkemedel mot parasiter. Tillsammans med sin postdoktor, Shiga, valde han afrikanska trypanosomer som måltavla och trypanrött som läkemedel och kunde snart bevisa principen 1904. Han noterade också det första exemplet på uppkomsten av resistens mot kemoterapi.
Ehrlich riktade därefter sin uppmärksamhet mot atoxyl, en arsenikförening som redan hade använts för behandling av sömnsjuka i Afrika, som tyvärr hade blindhet som en outhärdlig biverkan. Ehrlich insåg dock potentialen hos kemiska modifieringar av atoxyl för att förbättra dess säkerhet.
Schaudinn och Hoffmann hade 1905 identifierat det etiologiska agenset för syfilis, som nu är känt som Treponema pallidum, och, vilket är viktigt, Uhlenhuth och Salmon hade tidigare rapporterat att atoxyl inte bara är verksamt mot trypanosomer, utan även mot fjäderfäspiroketer. Ehrlich vägledde expertkemister vid Georg-Speyer-Haus-institutet i Frankfurt att syntetisera atoxylderivat för testning i ett system med hög genomströmning för screening av både antimikrobiella och oönskade bieffekter vid det intilliggande institutet för experimentell terapi, som han också var chef för (kompletterande information S2 (ruta)). Screening av derivat upp till det 606:e preparatet gjordes på möss infekterade med trypanosomer, och eftersom denna screening avslöjade hög aktivitet testades förening 606 mot fjäderfäspiroketer. Det gav en snabb bot, och Ehrlich vände sig därför till sitt slutgiltiga mål: Strax före upptäckten av förening 606 hade Uhlenhuth anpassat T. pallidum till en kaninmodell, där förening 606 visade sig vara mycket effektiv. Den första kliniska prövningen av 50 patienter med syfilis i ett sent skede som använde salvarsan (som Ehrlich hade namngett förening 606) genomfördes 1909 och slutade med ett imponerande positivt resultat.
När salvarsan började användas i större utsträckning rapporterades dock oftare biverkningar, och Ehrlich drabbades av en period av förödmjukande anklagelser. Utan att låta sig avskräckas analyserade han ursprunget till biverkningarna och fann att läkemedlet snabbt bröts ner till giftiga produkter när det löstes upp i orent vatten utan basifiering eller när den terapeutiska lösningen fick stå i luften. För att komma till rätta med dessa brister ledde Ehrlich en kemisk modifiering av salvarsan för att framställa en vattenlöslig analog som inte behövde basifieras, men som ändå behöll sin höga terapeutiska aktivitet. Efter att ytterligare 300 derivat hade tillverkats visade sig 1912 förening 914 (neosalvarsan) vara säker och aktiv – uppdraget var slutfört.
Ehrlich hade turen att ha till sitt förfogande ett institut med toppkemister och ett institut utrustat för djurförsök med hög kapacitet. Dessutom fanns ett nära förhållande till företaget Hoechst, som omedelbart licensierade patenten på läkemedlen och tillverkade dem i stora mängder för klinisk användning. På så sätt kunde hans forskning snabbt omsättas i ett läkemedel. Sådana offentlig-privata partnerskap skulle kunna bidra till att påskynda utvecklingen av anti-infektiva läkemedel i dag, vilket är ett brådskande behov om vi ska undvika risken att falla tillbaka till Ehrlichs pre-antibiotikatid.