Patanase nässpray

KLINISK FARMACOLOGI

Aktionsmekanism

Olopatadin är en histamin H1-receptorantagonist. Den antihistaminiska aktiviteten hos olopatadin har dokumenterats i isolerade vävnader,djurmodeller och människor.

Farmakodynamik

Kardiella effekter

I en placebokontrollerad kardiovaskulär säkerhetsstudie fick 32 friska frivilliga 20 mg oral lösning av olopatadin två gånger dagligen i 14 dagar (8 gånger högre daglig dos än den rekommenderade dagliga dosen för nasalt bruk). Temaan QTcF (QT korrigerad med Fridericias korrektionsmetod för hjärtfrekvens)förändring från baslinjen var -2,7 msek och -3,8 msek för olopatadin respektive placebo. I denna studie hade 8 försökspersoner som behandlades med olopatadin en QTcF-förändring från baslinjen på 30-60 msek, 1 försöksperson hade en QTcF-förändring från baslinjen som var större än 60 msek och inga försökspersoner hade QTcF-värden som var större än 500 msek. 8 försökspersoner som behandlades med placebo hade en QTcF-förändring från baslinjen på 30-60 msek, inga försökspersoner hade en QTcF-förändring från baslinjen som var större än 60 msek och inga försökspersoner hade QTcF-värden som var större än 500 msek. I en 12-månadersstudie på 429 patienter med flerårig allergisk rinit som behandlades med PATANASE nässpray 2 spraysper näsborre två gånger dagligen, observerades inga tecken på någon effekt av olopatadinhydroklorid på QT-förlängning.

Farmakokinetik

Olopatadins farmakokinetiska egenskaper undersöktes efter administrering via näsan, oralt, intravenöst och topiskt okulärt. Olopatadin uppvisade linjär farmakokinetik på de studerade vägarna över ett stort dosintervall.

Absorption

Hälsosamma försökspersoner: Olopatadin absorberades med individuella högsta plasmakoncentrationer som observerades mellan 30 minuter och 1 timme efter två gånger daglig intranasal administrering av PATANASE nässpray. Den genomsnittliga (± SD) steady-state topp plasmakoncentrationen (Cmax) av olopatadin var 16,0 ± 8,99 ng/mL. Den systemiska exponeringen som indexeras av arean under kurvan (AUC0-12) var i genomsnitt 66,0 ± 26,8 ng-h/mL. Den genomsnittliga absoluta biotillgängligheten för intranasalt olopatadin är 57 %. Den genomsnittliga ackumulationskvoten efter multipel intranasaladministrering av PATANASE nässpray var cirka 1,3.

Patienter med säsongsbunden allergisk rinit (SAR): Systemexponering av olopatadin hos SAR-patienter efter två gånger daglig intranasal administrering av PATANASE Nasal Spray var jämförbar med den som observerades hos friska personer. Olopatadin absorberades med högsta plasmakoncentrationer som observerades mellan 15 minuter och 2 timmar. Den genomsnittliga steady-state Cmax var 23,3 ± 6,2 ng/mL och AUC0-12 var i genomsnitt 78,0 ± 13,9 ng-h/mL.

Distribution

Proteinbindningen av olopatadin var måttlig med cirka 55 % i humant serum och oberoende av läkemedelskoncentrationen inom intervallet 0,1 till 1000 ng/mL. Olopatadin bands huvudsakligen till humanserumalbumin.

Metabolism

Olopatadin metaboliseras inte i stor utsträckning. Baserat på plasmametabolitprofiler efter oral administrering av olopatadin cirkulerar minst sex mindre metaboliter i mänsklig plasma.Olopatadin står för 77 % av toppens totala radioaktivitet i plasma och allametaboliter uppgick till < 6 % tillsammans. Två av dessa har identifierats som olopatadin-N-oxid och N-desmetylolopatadin. I in vitro-studier medcDNA-uttryckta humana cytokrom P450-isoenzymer (CYP) och flavininnehållande monooxygenaser (FMO) katalyserades bildningen av N-desmetylolopatadin (Ml) främst av CYP3A4, medan olopatadin N-oxid (M3) främst katalyserades avFMO1 och FMO3. Olopatadin i koncentrationer upp till 33 900 ng/ml hämmade inte in vitro-metabolismen av specifika substrat för CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 och CYP3A4. Potentialen för olopatadin och dess metaboliter att verka som inducerare av CYP-enzymer har inte utvärderats.

Eliminering

Plasmaeliminationshalveringstiden för olopatadin är 8 till 12 timmar. Olopatadin elimineras huvudsakligen genom urinutsöndring. 70 % av en oral dos olopatadinhydroklorid återfanns i urinen och 17 % i feces. Av det läkemedelsrelaterade material som återfanns inom de första 24 timmarna i urinen var 86 % oförändrat olopatadin med resten bestående av olopatadin N-oxid och N-desmetylolopatadin.

Specialpopulation

Hepatisk nedsättning: Ingen specifik farmakokinetisk studie som undersöker effekten av nedsatt leverfunktion har utförts. Eftersom metabolismen avolopatadin är en mindre elimineringsväg är ingen justering av doseringsschemat för PATANASE nässpray motiverad hos patienter med nedsatt leverfunktion.

Renal nedsättning: De genomsnittliga Cmax-värdena förolopatadin efter enstaka intranasala doser skiljde sig inte nämnvärt mellan friska personer (18,1 ng/ml) och patienter med lätt, måttligt och allvarligt nedsatt njurfunktion (intervall 15,5 till 21,6 ng/ml). Den genomsnittliga AUC0-12 i plasma var två gånger högre hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min/1,73 m²). Hos dessa patienter är de högsta steady-state plasmakoncentrationerna avolopatadin ungefär 10 gånger lägre än de som observerades efter högre orala doser på 20 mg, två gånger dagligen, som tolererades väl. Dessa resultat tyder på att ingen justering av doseringsschemat för PATANASE nässpray är motiverad hos patienter med nedsatt njurfunktion.

Genus: Den genomsnittliga systemiska exponeringen (Cmax och AUC0-12)hos kvinnliga SAR-patienter efter multipel administrering av olopatadin var 40 % respektive 27 % högre än de värden som observerades hos manliga SAR-patienter.

Ras: Effekterna av ras på olopatadins farmakokinetik har inte undersökts tillräckligt.

Ålder: Pediatriska patienter 6 till 11 år: Den systemiska farmakokinetiken för olopatadin, olopatadin N-oxid och Ndesmetylolopatadin hos patienter 6 till 11 år karakteriserades med hjälp av data från 42 pediatriska patienter som fick PATANASE nässpray, en spray per näsborre två gånger dagligen i minst 14 dagar. Det genomsnittliga Cmax (15,4 ± 7,3 ng/mL) för olopatadin var ungefär 2 gånger lägre än var jämförbart med det som observerades hos vuxna (78,0 ± 13,9 ng-h/mL). Cmax och AUC0-12 för olopatadin N-oxid var jämförbara med dem som observerades hos vuxna. Cmax och AUC0-12 för N-desmetylolopatadin är ungefär 18 % respektive 37 % högre än vad som observerades hos vuxna.

Pediatriska patienter i åldern 2 till 5 år: Den systemiska farmakokinetiken för olopatadin, olopatadin N-oxid och N-desmetylolopatadin karakteriserades med hjälp av populationsfarmakokinetiska metoder som tillämpades på sparsamma data (cirka 5 prover per patient) som erhållits från 66 pediatriska patienter (2 till mindre än 6 år) som fick halva den rekommenderade vuxendosen (1 spray per näsborrhåla) av PATANASE nässpray två gånger dagligen under minst 14 dagar. Medelvärdet för Cmax och AUC0-12 för olopatadin var 13,4 ± 4,6 ng/mL respektive 75,0 ± 26,4 ng*hr/mL. Den genomsnittliga Cmax och AUC0-12 förolopatdin N-oxid och Ndesmetylolopatadin liknade den för patienter6 till 11 år gamla.

Studier av läkemedelsinteraktioner

Läkemedelsinteraktioner med hämmare av leverenzymer förväntas inte eftersom olopatadin elimineras huvudsakligen genom renal utsöndring.Olopatadin hämmade inte in vitro-metabolismen av specifika substrat förCYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 och CYP3A4. Baserat på dessa data förväntas inte läkemedelsinteraktioner som involverar P450-hämning. På grund av den modala proteinbindningen av olopatadin (55 %) förväntas inte heller läkemedelsinteraktioner genom förskjutning från plasmaproteiner.

Toxikologi hos djur

Studier av reproduktionstoxikologi

Olopatadin var inte teratogent hos kaniner och råttor vid oraldoser på upp till 400 respektive 600 mg/kg/dag (cirka 1 400 respektive 1 000 gånger MRHD för vuxna på mg/m²-basis). En minskning av antalet levande foster observerades dock hos kaniner vid oralaolopatadindoser på 25 mg/kg (cirka 88 gånger MRHD för vuxna på amg/m²-basis) och högre, och hos råttor vid orala doser på 60 mg/kg (cirka 100 gånger MRHD för vuxna på mg/m²-basis) och högre. Hos råttor minskade valparnas livskraft och kroppsvikt dag 4 post partum vid orala doser på 60 mg/kg (cirka 100 gånger MRHD för vuxna på mg/m²-basis) och däröver, men ingen effekt på livskraften observerades vid dosen 20 mg/kg (cirka 35 gånger MRHD för vuxna på mg/m²-basis).

Kliniska studier

Vuxna och tonåriga patienter 12 år och äldre

Villkoret och säkerheten hos PATANASE nässpray utvärderades i tre randomiserade, dubbelblinda, parallella grupper, multicenter, placebokontrollerade kliniska studier av 2 veckors varaktighet hos vuxna och tonåriga patienter, 12 år och äldre, med symptom på säsongsbetonad allergisk rinit. De tre kliniska prövningarna genomfördes i USA och omfattade 1 598 patienter (556 män och 1 042 kvinnor) i åldern 12 år och äldre. I dessa tre prövningar behandlades 587 patienter medPATANASE nässpray 0,6 %, 418 patienter behandlades med PATANASE nässpray0,4 % och 593 patienter behandlades med fordonssprej. Bedömning av effekt baserades på patientens registrering av 4 enskilda nässymtom (nästäppa, rinorré, kliande näsa och nysningar) på en kategorisk allvarlighetsskala från 0 till 3 (0= frånvarande, 1= lindrig, 2= måttlig, 3= allvarlig) som reflekterande eller omedelbara poäng. Vid reflekterande poängsättning skulle patienterna registrera symtomens svårighetsgrad under de senaste 12 timmarna, och vid omedelbar poängsättning skulle patienterna registrera symtomens svårighetsgrad vid tidpunkten för registreringen. Det primära effektmåttet var skillnaden från placebo i den procentuella förändringen från baslinjen i genomsnittet av morgonens och kvällens reflekterande totala nasala symtompoäng (rTNSS) som medelvärde för den två veckor långa behandlingsperioden. I alla tre prövningarna uppvisade patienter som behandlades medPATANASE nässpray, två sprayer per näsborre, två gånger dagligen, statistiskt signifikant större minskningar av rTNSS jämfört med vehiclenasal spray. Resultaten för rTNSS från två representativa prövningar visas i tabell 3.

Tabell 3: Medelvärde av reflekterande total nasal symptom score (rTNSS) hos vuxna och unga patienter med säsongsallergisk rinit

	Behandling	N	Baseline	Förändring från baseline	Differens från placebo
					Skattning	95% KI	p-värde
Studie 1	PATANASE Nasal Spray 0.6%	183	8.71	-3.63	-0.96	(-1.42, -0.51)	< 0.0001
	PATANASE nässpray 0,4 %	188	8,9	-3,38	-0,71	(-1.17, -0.26)	0.0023
	Vehicle Nasal Spray	191	8.75	-2.67
Studie 2	PATANASE Nasal Spray 0.6%	220	9,17	-2,9	-0,98	(-1,37, -0,59)	< 0,0001
	PATANASE Nasal Spray 0.4%	228	9,26	-2,63	-0,72	(-1,11, -0,33)	0,0003
	Vehicle nässpray	223	9.07	-1,92

Itande ögon och rinnande ögon utvärderades som sekundära slutpunkter men ögonrodnad utvärderades inte. I två av studierna hade patienter som behandlades med PATANASE nässpray signifikant större minskningar av de reflekterande symtomvärdena för kliande ögon och rinnande ögon, jämfört med nässpray som innehåller vehikel.

I 2-veckorsförsöken med säsongsallergi utvärderades även verkningsdebuten genom omedelbar TNSS-bedömning två gånger dagligen efter den första dosen av studieläkemedlet. I dessa prövningar sågs insättande av verkan efter 1 dags dosering. I dessa studier utsattes patienter med säsongsbunden allergisk rinit för höga halter av pollen i miljöexponeringsenheten och behandlades sedan med antingen PATANASE nässpray eller nässpray med vätskedrivande medel, två sprayer i varje näsborre, varefter de självrapporterade sina allergisymtom varje timme som omedelbara poäng för de efterföljande 12 timmarna. PATANASE nässpray 0,6 % visade sig ha en verkningstid på 30 minuter efter dosering i miljöexponeringsenheten.

Pediatriska patienter i åldern 6 till 11 år

Det fanns 3 kliniska prövningar av 2 veckors varaktighet med olopatadin nässpray hos patienter i åldern 6 till 11 år med säsongsbunden allergisk rinit. Effekten av Patanase nässpray utvärderades i 2 av de 3 studierna. En av de 2 prövningarna som visade effekt var en randomiserad, dubbelblind, parallellgrupp, multicenter, placebokontrollerad klinisk prövning (nässpray) som varade i 2 veckor och omfattade 1 188 barn i åldrarna 6 till < 12 år med säsongsbetonad allergisk rinit. Bedömningen av effekten baserades på patientens/vårdnadshavarens registrering av fyra enskilda nässymtom (nästäppa, rinorré, kliande näsa och nysningar) på en kategorisk allvarlighetsskala från 0 till 3 (0 = ingen, 1 = lindrig, 2 = måttlig, 3 = allvarlig) som reflekterande eller ögonblickliga poäng. Den reflekterande poängsättningen avsåg symtomens svårighetsgrad under de senaste 12 timmarna, medan den omedelbara poängsättningen avsåg symtomens svårighetsgrad vid inspelningstillfället. Det primära effektmåttet var skillnaden jämfört med placebo i den procentuella förändringen från baslinjen i genomsnittet av patientens/vårdnadshavarens rapporterade reflekterande totala nasala symptomscore (rTNSS) på morgonen och kvällen, i genomsnitt för den två veckor långa behandlingsperioden. Patienter som behandlades medPATANASE nässpray, 1 eller 2 sprayer per näsborre två gånger dagligen, hade statistiskt signifikant större minskningar av rTNSS jämfört med nässpray som används som vehikel.Resultaten för rTNSS visas i tabell 4.

Tabell 4: Medelvärde av reflekterande total nasal symptom score (rTNSS) hos pediatriska patienter med 6 – 10 års ålder.11 år med säsongsbunden allergisk rinit

Behandling	N	Baseline	Förändring från baseline	Skillnad jämfört med placebo
				Skattning	95% CI	p-värde
PATANASE Nasal Spray 0.6%, 1 spray per näsborre två gånger dagligen	294	8,99	-2,24	-0,55	(-0,90, -0,19)	0.0015
Vehicle Nasal Spray, 1 spray per näsborre två gånger dagligen	294	9,09	-1.7

Jagande ögon och rinnande ögon utvärderades som sekundära effektmått i samma studie, men ögonrodnad utvärderades inte. Patienter som behandlades med PATANASE nässpray hade signifikant större minskningar av de reflekterande symtomvärdena för kliande ögon och rinnande ögon, jämfört med nässpray som används som vehikel.