Abstract
Frigt p21-uttryck kontrollerar cellernas proliferation/senescens-öde efter kemoterapi.
När cancer behandlas med kemoterapi kan de överlevande cellerna få en proliferativ eller senescent fenotyp. Den cyklinberoende kinashämmaren p21 anses vanligen vara en viktig främjare av det senare.
Hsu och medarbetare visade elegant in vitro att det initiala uttrycket av p21 efter kemoterapiexponering kontrollerar nedströmscellens öde efter DNA-skador inducerade av 1-dagarsbehandling med doxorubicin. De använde en CRISPR-baserad p21-fluorescensmarkeringsteknik, en cellcykelfasdetektor, flera prober (för DNA-skador och cellproliferation) och bildanalyser för att spåra p21-dynamiken och fenotypen över tiden på encellnivå. Genom att modulera uttrycket av p21 identifierade författarna en kausal roll för tidigt p21-uttryck under läkemedelspulsen när det gäller att bestämma individuella cellödebeslut att genomgå proliferation eller senescens vid dag 5. Oväntat nog hade de flesta celler som uthärdade stora mängder DNA-skador i S- och G2-faserna lågt uttryck av p21 vid tidiga tidpunkter, men det ökade med tiden, vilket resulterade i senescens. Däremot orsakade måttlig cellulär DNA-skada, som observerades i G1-fasen, ett instabilt intermediärt p21-tillstånd där cellerna kunde utvecklas till p21-låg och anta en proliferativ fenotyp eller utvecklas till p21hög och bli senescent. Författarna fann att ett p21high-tillstånd under G1 främst orsakades av aktivering av ATM-signalering (ataxia-telangiectasia mutated protein), medan ett p21low-tillstånd i S/G2 främst berodde på repression av p21 genom CHK1-signalering (checkpoint kinase 1) och proteasomal nedbrytning. p53 är en direkt transkriptionsaktiverare av p21 och Myc undertrycker denna aktivering, men författarna visade med hjälp av siRNA-strategier att dessa proteiner inte kan motivera den observerade p21-dynamiken direkt. Slutligen beskrev Hsu och medarbetare olika farmakologiska strategier för att minska de bestående proliferativa och senescenta subpopulationerna efter kemoterapi, genom att hämma ATM/CHK1 respektive antiapoptotiska proteiner.
Denna studie tyder på att målinriktning på G1/S-kontrollpunkten kan bidra till att undvika proliferation av cancerceller som överlever kemoterapi. Flera obesvarade frågor återstår, t.ex. vilken roll p21-fosforylering spelar i beslut om cellens öde, effekterna av nuvarande p53-målinriktningsstrategier på cancercellers långsiktiga proliferationspotential eller rollerna för andra proteiner som reglerar cellcykel och senescens. Icke desto mindre skulle denna studie kunna förbättra cancerbehandlingen genom att bidra till att identifiera kombinationer av läkemedel som undviker tumöråterfall på grund av att cellerna återgår till proliferativt tillstånd.