OMIM Entry – # 610883 – POTOCKI-LUPSKI SYNDROME; PTLS

TEXT

Ett siffertecken (#) används i denna post eftersom Potocki-Lupski-syndromet (PTLS) är ett syndrom med sammanhängande gener som orsakas av duplicering av kromosom 17p11.2.

Se även Smith-Magenis syndrom (SMS; 182290), som är förknippat med reciprok deletion av kromosom 17p11.2 och visar överlappande kliniska drag.

Potocki-Lupskis syndrom är en utvecklingsstörning som kännetecknas av hypotoni, bristande tillväxt, mental retardation, genomgripande utvecklingsstörningar och medfödda anomalier. Alla rapporterade fall har inträffat sporadiskt utan bias i föräldrarnas ursprung av rearrangemang. De flesta duplikationer är 3,7 Mb stora och kan endast identifieras genom array-analys av komparativ genomisk hybridisering (CGH). Ungefär 60 % av PTLS-patienterna har en mikroduplikation av kromosom 17p11.2 som är reciprok med den vanliga återkommande 3,7 Mb-mikrodeletionen i SMS (sammanfattning av Shchelochkov et al., 2010).

Brown et al. (1996) beskrev 2 obesläktade män med utvecklingsfördröjning och milda dysmorfiska ansiktsdrag i samband med duplikation av 17p11.2. Utbredningen av den duplicerade regionen bestämdes med hjälp av singelkopierade DNA-sonder och bekräftades med fluorescens in situ-hybridisering. Brown et al. (1996) tog upp frågan om detta var en reciprok deletion av Smith-Magenis syndrom.

Potocki et al. (2000) rapporterade 7 obesläktade patienter som utvärderades för utvecklingsförsening och som hade de novo duplikationer av samma region som var borttagen i SMS. De kliniska egenskaperna omfattade mild mental retardation, beteendeavvikelser såsom uppmärksamhetsbrist, hyperaktivitet och autism, kortväxthet och tandavvikelser såsom malocclusion och trånga tänder. Två patienter hade dysmorfiska ansiktsformer med triangulära ansiktsformer, slät filtrum, högt böjd gom, frontal böjning och hypoplasi i under- och överkäkarna. En tredje patient hade en submucös gomspalt och en bifid uvula. I allmänhet var dock fenotypen mindre allvarlig än den som ses vid SMS-deletionssyndromet.

Potocki et al. (2007) utförde systematiska multidisciplinära kliniska utvärderingar i en delmängd av 10 försökspersoner, inklusive en försöksperson som hade den minsta duplikationen som identifierats fram till dess. Förutom utvecklingsförsening, språkstörning och kognitiv störning var de vanligaste kliniska dragen hos PTLS hypotoni, dålig matning och bristande utveckling i spädbarnsåldern, oral-faryngeal dysfagi, autistiska drag, obstruktiv och central sömnapné, strukturella kardiovaskulära avvikelser, avvikelser i elektroencefalogrammet (EEG) och hypermetropi. Funktioner som rapporterats hos mer än 50 % av patienterna med den reciproka SMS-deletionen observerades inte eller sågs endast sällan vid duplikationen 17p11.2-syndromet, bland annat kortväxthet, hörselskada, otolaryngologiska avvikelser, oftalmiska avvikelser som myopi och irishamartomata, genitourinära och/eller njuravvikelser, kliniskt signifikant skolios och hyperkolesterolemi. Potocki et al. (2007) föreslog att den stora majoriteten av PTLS-patienterna uppvisade drag av autistiskt spektrumtillstånd.

Greco et al. (2008) rapporterade 3 flickor med PTLS och de novo duplikation av kromosom 17p11.2. Kliniska kännetecken var bland annat neonatal hypotoni, bristande tillväxt och allvarlig språkförsening. Det fanns varierande dysmorfiska drag, inklusive triangulärt ansikte, mikrocefali, trigonocefali, hypertelorism och platt filtrum. Vanliga kännetecken var bred näsbro, epikantala veck, strabism, stor mun, breda tredje falanger på händerna och ökat avstånd mellan första och andra tårna. Kognitiva tester visade på allvarlig, måttlig respektive lindrig mental retardation. I motsats till resultaten från Potocki et al. (2007) hade ingen av de tre flickorna drag av autism enligt flera specifika diagnostiska skalor.

Franciskovich et al. (2020) genomförde en journalgranskning av 37 individer i åldern 4 till 37 år med PTLS för att bedöma prevalensen och etiologin av kortväxtheten. Nio av de 37 individerna hade kortväxthet, och brist på tillväxthormon (GH; 139240) diagnostiserades hos två av dem baserat på laboratorietester. Sex av åtta patienter med kortväxthet som testades visade sig ha fördröjd benålder. Fem av de 9 patienterna behandlades med GH-behandling, inklusive de 2 som hade GH-brist, och alla 5 hade förbättring av den linjära tillväxten. De patienter som inte behandlades med GH förblev under 2 standardavvikelser för längd. En av patienterna med tillväxthormonbrist hade en MRT av hjärnan som visade en liten hypofys, ektopisk bakre hypofysvävnad och frånvarande hypofysstjälk. Denna patient hade också binjureinsufficiens och hypoglykemi. Franciskovich et al. (2020) drog slutsatsen att brist på tillväxthormon är ett kliniskt kännetecken för PTLS som kan uppträda med eller utan hypoglykemi och andra hypofysavvikelser, och de rekommenderade att man överväger endokrinologisk bedömning för personer med PTLS som har kortväxthet som inte på annat sätt kan tillskrivas dålig matning, gastroesofageal reflux eller hypotoni.

Med hjälp av pulsed field gel electrophoresis (PFGE) identifierade Potocki et al. (2000) ett unikt junction-fragment, av samma skenbara storlek, hos varje patient med multipla kongenitala anomalier och mental retardation som undersöktes av dem. Ytterligare molekylära analyser tydde på att de novo 17p11.2 duplikationen företrädesvis var av faderligt ursprung, uppstod genom ojämlik crossing-over på grund av homolog rekombination mellan flankerande upprepade genkluster, och representerar troligen den reciproka rekombinationsprodukten av SMS-deletionen.

Potocki et al. (2007) rapporterade de molekylära analyserna av 35 personer med dup(17)(p11.2p11.2). Av dessa försökspersoner hade 22 en ”vanlig” duplikation (cirka 3,7 Mb) och 13 hade icke-återkommande duplikationer som varierade i storlek från 1,3 till 15,2 Mb, vilket fastställdes genom flera oberoende molekylära analyser.

Zhang et al. (2010) identifierade en ovanlig återkommande duplikation på 5 Mb på kromosom 17p11.2 hos 2 (2,7 %) av 74 patienter med PTLS, varav 35 inte hade karakteriserats på molekylär nivå. Denna duplikation var den reciproka delen av en ovanlig 5-Mb-deletion som hittades hos SMS-patienter (Shaw et al., 2004). Den duplicerade regionen omfattade hela den vanliga 3,7-Mb duplikationen, och PTLS-patienterna uppvisade inga ytterligare kliniska särdrag. Ytterligare analyser visade att duplikationerna delade samma rekombinationshotspot med den ömsesidiga SMS-associerade deletionen och att de uppträdde i närheten av ett nyligen beskrivet allelisk homolog rekombination (AHR) hotspot-associerat sekvensmotiv. Bland de återstående okaraktäriserade PTLS-patienterna som studerades av Zhang et al. (2010) hade 25 den gemensamma duplikationen på 3,7 Mb och 8 hade icke-återkommande duplikationer med kontinuerlig ökning av antalet kopior som varierade i storlek från 0,41 till 13,3 Mb. Fyra (50 %) av de 8 icke-återkommande duplikationerna hade komplexa 17p-rearrangemang som förknippades med replikationsbaserade mekanismer. Tillsammans med tidigare rapporterade PTLS-duplikationer som representerar totalt 74 fall, drog Zhang et al. (2010) slutsatsen att 50 (67,6 %) har vanliga återkommande duplikationer, 2 (2,7 %) har ovanliga återkommande duplikationer och 22 (29,7 %) har icke-återkommande duplikationer. Således är cirka 70 % av PTLS-duplikationerna återkommande och uppstår genom NAHR-mekanismen. Den minsta överlappningsregionen reducerades till 125 kb på kromosom 17p11.2, som inkluderade RAI1-genen (607642), vilket tyder på att denna gen är huvudansvarig för fenotypen.

Kaminsky et al. (2011) presenterade den största fall-kontrollstudien om kopianummervarianter som hittills gjorts, som omfattade 15 749 fall av International Standards for Cytogenomic Arrays och 10 118 publicerade kontroller, med fokus på återkommande deletioner och duplikationer som involverade 14 regioner med kopianummervarianter. Jämfört med kontroller var 14 deletioner och 7 duplikationer signifikant överrepresenterade i fallen, vilket gav en klinisk diagnos som patogen. Duplikationen 17p11.2 identifierades i 15 fall och inga kontroller för ett p-värde på 0,0008 och en frekvens på 1 på 1 050 fall.

Potocki et al. (2000) ställde sig inledningsvis bakom hypotesen att patienter med 17p11.2 duplikation inte kom till läkarvård på grund av deras mildare fenotyp. Resultaten från Potocki et al. (2007) avslöjade dock att dessa patienter kan ha betydande medicinska sjukdomar samt neurobeteendemässiga avvikelser som, med undantag för utvecklingsförseningen, kan förbli oupptäckta förrän senare i spädbarns- eller barndomen. Potocki et al. (2007) föreslog att de flesta patienter sannolikt undviker en etiologisk diagnos på grund av begränsningarna i konventionella cytogenetiska analyser.

Nonallelisk homolog rekombination mellan regionsspecifika lågkopierade upprepningar (LCR) (även kallade ”segmentala duplikationer”) är en viktig orsak till DNA-rearrangemang som förknippas med många genomiska störningar (Stankiewicz och Lupski, 2002). Den proximala korta armen av kromosom 17 är särskilt rik på LCRs och är ett regionalt locus för fyra genomiska störningar: Charcot-Marie-Tooth typ 1A (CMT1A; 118220), ärftlig neuropati med risk för tryckpallar (HNPP; 162500), Smith-Magenis syndrom (182290) och 17p11.2 duplikationssyndromet (Potocki et al., 2007).

Shaw et al. (2002) analyserade haplotyperna hos 14 familjer med patienter med SMS och 6 familjer med patienter med duplikation av samma region med hjälp av mikrosatellitmarkörer som direkt flankerar de gemensamma deletionsbrottpunkterna för SMS. Uppgifterna visade att deletionen och dess ömsesidiga duplikation av kromosom 17p11.2 är resultatet av ojämna meiotiska crossovers som förmedlas genom icke-allelisk homolog rekombination (NAHR) som sker via både interkromosomala och intrakromosomala utbyteshändelser mellan de proximala och distala SMS-repetitionerna. Det tycktes inte finnas någon förskjutning av föräldrarnas ursprung i samband med gemensamma SMS-deletioner och de ömsesidiga duplikationerna.

Bi et al. (2003) rapporterade en rekombinationshotspot i samband med både den gemensamma SMS-deletionen och den ömsesidiga duplikationen, dup(17)(p11.2p11.2), vilket visar att crossover-händelserna är ömsesidiga, vilket hade visats för HNPP och CMT1A.

Liu et al. (2011) sammanställde 2 patientkohorter med ömsesidiga genomiska störningar, deletionsassocierat Smith-Magenis syndrom och duplikationsassocierat Potocki-Lupski syndrom. Genom att bedöma hela spektrumet av omarrangemangstyper från de två kohorterna fann Liu et al. (2011) att komplexa omarrangemang (de med mer än 1 brytpunkt) är vanligare i kopianummervinster (17,7 %) än i kopianummerförluster (2,3 %), en iakttagelse som stödjer en roll för replikationsmekanismer i bildandet av komplexa omarrangemang. Intressant nog visade Liu et al. (2011) för icke-alleliska homologa rekombinationsmedierade återkommande omarrangemang att korsningsfrekvensen är positivt associerad med längden på den flankerande lågkopierade upprepningen (LCR) och omvänt påverkad av avståndet mellan LCR:erna. För att förklara detta föreslog de att sannolikheten för ektopisk kromosomsynapsis ökar med ökad LCR-längd och att ektopisk synapsis är en nödvändig föregångare till ektopisk crossing-over.

Potocki-Lupskis syndrom var det första förutspådda ömsesidiga mikroduplikationssyndromet som beskrevs, och är den homologa rekombinationsreciproken till Smith-Magenis syndroms mikrodeletion del(17)(p11.2p11.2). Eftersom den cytogenetiska nomenklaturen kan vara besvärlig när den används för att hänvisa till drabbade individer, föreslog Potocki et al. (2007) att 17p11.2-mikroduplikationssyndromet skulle kallas ”Potocki-Lupskis syndrom” (PTLS).

Möss med en heterozygot duplikation, Dp(11)17, av den region på musens kromosom 11 som är syntesisk med människans kromosom 17 är underviktiga och uppvisar beteendemässiga anomalier, t.ex. nedsatt kontextuell konditionering av rädsla (Walz et al. (2003, 2004)). Walz et al. (2006) genererade sammansatta heterozygota möss med en Dp(11)17-allel och en nollallel av Rai1 (607642), vilket resulterade i normal disomisk gendosering av Rai1. Normal Rai1-dosering räddade många av de fenotyper som observerades hos heterozygota Dp(11)17-möss, inklusive normalisering av kroppsvikten och delvis normalisering av beteendet. Fenotypen räddades trots förändrat trisomiskt kopieringsantal för de övriga cirka 18 generna i regionen. Walz et al. (2006) drog slutsatsen att duplicering av Rai1 är ansvarig för minskad kroppsvikt hos Dp(11)17-möss och att Rai1 är en doskänslig gen som är involverad i kontroll av kroppsvikt och komplexa beteendemässiga reaktioner.

Molina et al. (2008) fann att PTLS-musmodellen, Dp(11)17/+, rekapitulerade några av de fysiska och neurobeteendemässiga fenotyper som förekommer hos patienter. Dp(11)17/+ hanmöss uppvisade normalt beteende i hemmabur, med undantag för minskad vokalisering vid hantering och minskat beteende vid häckning jämfört med vildtypmöss. Dp(11)17/+-möss visade också ökad ångest, ökat dominant beteende i specifika tester, en subtil försämring av preferensen för ett socialt mål jämfört med ett livlöst mål och en försämrad reaktion på social nyhet. Dessa beteenden tolkades som att de representerar autistiska drag hos människor. Dp(11)17/+-möss hade lägre kroppsvikt och lägre hjärnvikt vid 3 månaders ålder jämfört med vildtypen, även om procentandelen hjärnvikt i förhållande till totalvikt var högre hos de transgena mössen. Genuttrycksarrayanalys och PCR-studier visade överuttryck av flera gener, inklusive Rai1, i hippocampus hos transgena möss. Uppgifterna visade också att kandidatgener som påverkar beteendet inte bara omfattade de flesta av de duplicerade generna, utan även normalkopierade gener som flankerade det manipulerade intervallet.