OMIM Entry – % 235000 – HEMIHYPERPLASIA, ISOLATED; IH

TEXT

Isolerad hemihyperplasi är en abnormitet i cellproliferationen som leder till asymmetrisk överväxt av en eller flera delar av kroppen. Termen ”hemihyperplasi” har ersatt termen ”hemihypertrofi” för att exakt beskriva den ökning av antalet celler som finns hos dessa patienter. Förekomsten av isolerad hemihyperplasi uppskattas till 1 på 86 000. Idiopatisk hemihypertrofi är förknippad med ökad risk för embryonal cancer i barndomen, särskilt Wilms tumör (194070) (Shuman et al., 2006).

Hoyme et al. (1998) tillhandahöll en anatomisk klassificering av hemihyperplasi: Komplex hemihyperplasi är involvering av halva kroppen, inklusive minst 1 arm och 1 ben; drabbade delar kan vara kontralaterala eller ipsilaterala. Enkel hemihyperplasi innebär att en enda lem är drabbad. Se även ansiktshemihyperplasi (133900).

Och även om isolerad hemihyperplasi är en distinkt klinisk enhet kan den också förekomma som ett inslag i överväxtsyndrom, inklusive Beckwith-Wiedemanns syndrom (BWS; 130650), neurofibromatos (NF1; 162200), Proteus syndrom (176920) och Klippel-Trenaunay-Webers syndrom (149000) (Shuman et al., 2006).

Det finns flera tidiga rapporter om familjär hemihypertrofi (Reed, 1925; Scott, 1935; Arnold, 1936; Rudolph och Norvold, 1944; Morris och MacGillivray, 1955). Vissa av dessa patienter hade dock ytterligare fynd, vilket tyder på att alla familjer inte hade isolerad hemihyperplasi (Heilstedt och Bacino, 2004).

Fraumeni et al. (1967) beskrev drabbade syskon och antecknade att deras farbror i mammans ålder sades ha haft det ena benet längre än det andra sedan barndomen. De granskade 6 andra exempel på familjär förekomst med exempel på att successiva generationer var drabbade.

Meadows et al. (1974) rapporterade utvecklingen av Wilms tumör hos 3 barn till en kvinna med medfödd hemihypertrofi. Frota-Pessoa (1979) rapporterade en icke-konsanguine polsk-brasiliansk familj med möjlig inblandning hos morfar, mor, moderns syster och moderns sonson.

Viljoen et al. (1984) rapporterade 11 obesläktade individer med medfödd idiopatisk hemihypertrofi definierad som ensidig överväxt av kroppen noterad vid födseln. Överväxten var vänstersidig hos 8 och högersidig hos 3. Alla utom en patient hade låg eller låg normal intelligens. Tre patienter hade kramper, och en vardera hade oavslutade testiklar, inguinalbråck, kommunicerande hydrocefalus, bikuspid aortaklaff och Cushings syndrom. Det fanns ingen skillnad i benålder mellan de hypertrofiska och normala delarna, och de relativa kroppsproportionerna förblev desamma under tillväxten. Inga genetiska eller andra etiologiska faktorer kunde identifieras i denna serie.

Stoll et al. (1993) rapporterade 12 patienter med hemihypertrofi. En patient hade vissa drag av McCune-Albrights syndrom (174800) och två hade Silver-Russells syndrom (180860). De övriga 9 patienterna hade idiopatisk isolerad hemihypertrofi. Det fanns 1 familjär förekomst hos en mor och dotter. Kroppssymmetrin var oförändrad under tillväxten, och ortopediska problem, särskilt skolios, komplicerade vissa fall. Höger och vänster sida var i stort sett lika påverkade; längdskillnaderna i extremiteterna varierade från 1 till 6 cm. En patient utvecklade ett nefroblastom.

I en prospektiv multicenterstudie av 168 barn med isolerad hemihyperplasi fann Hoyme et al. (1998) att 9 barn utvecklade tumörer, vilket gav en total incidens på 5,9 %. Tumörerna var av embryonalt ursprung liknande dem som noterats vid andra överväxtsjukdomar: 4 unilaterala Wilms-tumörer, 2 bilaterala Wilms-tumörer, 2 binjurecellskarcinom, 1 hepatoblastom och 1 leiomyosarkom i tunntarmen.

I samband med att de granskade sina erfarenheter av 18 patienter med remissdiagnosen Proteus syndrom fann Biesecker et al (1998) att Proteus syndrom ofta förväxlas med hemihyperplasi. De definierade en distinkt subtyp av hemihyperplasi med statisk eller milt progressiv hemihyperplasi och multipla lipomata. De kallade detta för hemihyperplasi-multipel lipomatos-syndromet och föreslog att denna provisoriska beteckning kan visa sig vara en användbar beskrivning för en grupp patienter som uppvisar måttliga avvikelser i form av asymmetri och överväxt med subkutana lipomata. Manifestationerna hos alla utom en av dessa patienter var relativt stabila från spädbarnsåldern till tonåren. En person visade tecken på allvarlig progressiv lipomatos under sina två första levnadsår.

Van den Akker et al. (2002) rapporterade en 19-årig kvinna med kongenital hemihypertrofi på höger sida som utvecklade bilaterala benigna feokromocytom. Det första feokromocytomet fanns på höger sida och utvecklades vid 12 års ålder, det andra fanns på vänster sida och utvecklades vid 17 års ålder. Den högra binjurebarken visade nodulär hyperplasi. Hon hade också ett fibroadenom i höger bröst vid 11 års ålder. Även om det inte fanns några tydliga ytterligare bevis för ett associerat syndrom, föreslog författarna att denna patients symtom kunde ingå i ett spektrum av Beckwith-Wiedemanns syndrom, även om inga BWS-specifika genfel hittades.

Slavotinek et al. (2003) beskrev en familj där propositus hade överväxt på vänster sida av bröstet jämfört med höger sida och hans mor hade överväxt som involverade hennes vänstra ben. Förstoringen noterades i tidig tonårstid hos båda familjemedlemmarna. Propositus och hans mor hade förhöjd födelsevikt, men uppfyllde inte de diagnostiska kriterierna för Beckwith-Wiedemanns syndrom eller hade fysiska anomalier som stämde överens med en syndromisk form av hyperplasi. Slavotinek et al. (2003) granskade tidigare rapporterade familjära fall av icke-syndromisk hyperplasi och drog slutsatsen att det inte finns några kliniska särdrag som skiljer familjära från icke-familjära fall.

Heilstedt och Bacino (2004) rapporterade om en tunisisk familj där 3 kusiner och deras morfar mödravårdare hade isolerad hemihyperplasi. Proband var ett 2-årigt barn som hade hyperplasi i höger övre och nedre extremiteter. Längden och diametern på höger ben och kalv var 3 cm längre respektive 3 cm större jämfört med vänster. Det fanns inga andra anomalier, men barnet utvecklade Wilms tumör vid 2 års ålder. Två kusiner till probandens mödrar och morfars farfar hade också isolerad hemihyperplasi. Inga cytogenetiska avvikelser upptäcktes i 11p15-regionen hos 2 undersökta patienter. Heilstedt och Bacino (2004) föreslog autosomal dominant nedärvning med ofullständig penetrans och postulerade en imprintingdefekt av den maternellt härledda kromosomen hos morfadern.

Hemi-3 syndrom

Nudleman et al. (1984) rapporterade 3 obesläktade flickor med vad de ansåg vara en subtyp av hemihypertrofi, benämnd hemi-3-syndromet, som också uppvisade hemihypestesi, hemiareflexi och skolios. I den förstorade delen ökade musklerna i storlek och styrka; benen ökade i tjocklek men inte i längd. Hypertrofin berörde en sida eller kvadrant, till vänster i alla 3, och skonade ansiktet. Den neurologiska defekten var stationär men skoliosen, som var konvex till vänster, var progressiv och krävde behandling. Dessutom hade en patient en lumbalt myelomeningocele och alla tre hade en familjehistoria med andra neuralrörsdefekter (NTD; 182940). Författarna föreslog att hemi-3-syndromet är en manifestation av neuralrörsdefekter, en del av ett spektrum av genetiskt och embryologiskt relaterade CNS-missbildningar med multifaktoriell nedärvning.

Mannens et al. (1987) studerade en 3-generationsfamilj med hemihypertrofi och ett fall av Wilms tumör. Med hjälp av 6 olika RFLPs på kromosom 11p fann de att en kombination av alleler samregistrerades med hemihypertrofi i denna familj.

West et al. (2003) beskrev ett par kvinnliga enäggstvillingar som var diskordanta med avseende på isolerad hemihypertrofi och visade på mosaikartad faderns uniparentala disomi för 11p15 hos den drabbade tvillingen. De föreslog att isolerad hemihypertrofi i själva verket är en del av spektrumet av fenotyper för Beckwith-Wiedemanns syndrom, som är kopplat till 11p15.5. Dessutom föreslog de att postzygotisk rekombination som resulterar i uniparental disomi för 11p15 är en mekanism som är ansvarig för diskrepansen i fenotyp mellan monozygota tvillingar.

Martin et al. (2005) utförde metyleringsstudier av generna LIT1 (604115) och H19 (103280) på kromosom 11p hos 27 barn med isolerad hemihyperplasi. Åtta barn (29,6 %) hade en defekt i metyleringen av en eller båda dessa gener, vilket stödde författarnas hypotes att dessa epigenetiska förändringar kan resultera i en fenotyp som skiljer sig från typisk BWS.

Idiopatisk hemihypertrofi är associerad med ökad risk för embryonal cancer i barndomen. Niemitz et al. (2005) jämförde de konstitutionella epigenetiska förändringar som är förknippade med idiopatisk hemihypertrofi med dem som hade karakteriserats väl i BWS, särskilt förändringarna i präglade gener på 11p15. De fann att frekvensen av hypermetylering av H19 hos barn med idiopatisk hemihypertrofi och Wilms-tumör, 20 % (3/15), var signifikant lägre än frekvensen hos barn med BWS och Wilms-tumör, 79 % (11/14; P = 0,0028). Dessa resultat tyder på att barn med IH och Wilms tumör har olika konstitutionella epigenotyper jämfört med barn med BWS och Wilms tumör.

Shuman et al. (2006) fann att 8 (16 %) av 51 patienter med isolerad hemihypertrofi hade faderlig uniparental disomi av 11p15, 3 (6 %) hade hypometylering vid KCNQ10T1 (LIT1) och ingen hade hypometylering vid H19. Det fanns bevis för somatisk mosaikism i alla 8 fall av uniparental disomi. Fyra (50 %) av de 8 patienterna med uniparental disomi hade tumörer, medan endast 6 (15 %) av de 40 patienterna utan molekylära förändringar hade tumörer. Resultaten tyder på att uniparental disomi vid 11p15 hos patienter med isolerad hemihypertrofi ger en hög tumörrisk. Två av de åtta patienterna med uniparental disomi hade blivit avlade med hjälp av assisterad reproduktionsteknik. Författarna postulerade att dessa metoder kan påverka graden av somatisk rekombination under embryonalutvecklingen.