FAKUSBERÄTTELSE
En 64-årig kvinna med en historia av multinodulär struma, osteoporos och sår i tolvfingertarmen har haft astheni och dyspné i flera månader. De inledande laboratorieundersökningarna avslöjade ett Hb-värde på 9 g/dl. Patienten remitterades till hematologiavdelningen, där en normocytär anemi med låg blodproduktion samt totala proteinnivåer på 8,2 g/dL och albuminnivåer på 4,2 g/dL upptäcktes. En IgG Kappa-topp sågs vid immunofixering av serum. Benmärgsaspirat visade diffus plasmacytos och en immunfenotyp med en huvudsakligen monoklonal komponent, med avvikande egenskaper som liknar myelomceller. Enligt procentandelen plasmocyter klassificerades tillståndet som monoklonal gammopati av obestämd betydelse. Kreatininvärdet var 1,6 mg/dL och kreatininclearance var 23 ml/min, och patienten hänvisades till nefrologi. Antinukleära, antimitokondriella och anticytoplasmatiska antikroppar var negativa. En proteinuri på 352 mg/24 h konstaterades utan monoklonala toppar vid immunofixering av urinen. På njurultraljud mätte njurarna 9,5 och 10,5 cm och det kortikomedullära området var skonat. Behandling inleddes med oralt järn och erytropoietin.
Under de följande månaderna utvecklades högt blodtryck med progressiv försämring av njurfunktionen, kreatininnivåerna nådde 4,7 mg/dl. En subkutan cellulär vävnadsbiopsi var negativ för Kongorödfärgning. Ekokardiografin visade diastolisk dysfunktion utan vänsterkammarhypertrofi. Proteinurian nådde 800 mg/24 h och immunofixering avslöjade monoklonala IgG kappa-typ och albuminspår.
En perkutan njurbiopsi utfördes och provet analyserades med hjälp av konventionell ljusmikroskopi, immunohistokemi och direkt immunofluorescens på 3 μm skivor som erhållits med den kryostatiska mikrotomen. Ljusmikroskopi visade en globalt förvrängd struktur på grund av allvarlig glomerulär involvering och kronisk tubulo-interstitiell nefropati, måttligt inflammatoriskt infiltrat med lymfoid dominans och atrofiska tubulära grupper med skleroserade glomeruli. Sammanlagt tio glomeruli kunde identifieras, varav tre var skleroserade, medan resten uppvisade lobulära klyftor, markerad diffus mesangialförstoring, med nodulär tendens (fig. 1 och 2), en cellulär komponent, PAS+-material och retikulärt utseende. PAS+-material kunde också observeras i Bowmans kapsel, liksom i det tubulära basalmembranet, i en tydlig zon, som med Massons trichroma färgning föreföll vara fuchsinofil. Det fanns inget material som färgades med Kongorödteknik. I märgen kunde man se en omfattande interstitiell avlagring av PAS-positivt material.
Följande anti-sera användes för den direkta immunofluorescenstekniken (FITC): anti-IgG, anti-IgA, anti-IgM, anti-C3, anti-C1q, anti-kappa-kedjor och anti-lambda-kedjor. Två glomeruli kunde ses i varje skiva. Noterbart var fixeringen av serumet av anti-kappa-kedjor i glomerulärt och tubulärt basalmembran och Bowman¿s kapsel, inklusive det interstitiella material som sågs i märgen (fig. 3). Immunohistokemin för kappa- och lambda-kedjor gav liknande resultat som de som sågs med immunofluorescens (fig. 4).
Den patologiska diagnosen var kappa-kedjedeposition-inducerad nefropati och kronisk tubulo interstitiell nefropati.
EVOLUTION
Efter biopsin fortsatte njurfunktionen att försämras tills patienten krävde njurersättningsbehandling. Patienten står för närvarande på kronisk hemodialys. Behandling med melphalan och prednison inleddes och den monoklonala IgG-toppen kunde minskas. Hon behövde alltid frekvent transfusionsbehandling.
DISKUSSION
Dysproteinemiska sjukdomar kännetecknas av immunoglobulinsyntes av kloner av B-lymfocyter. De är förknippade med olika former av njursjukdom, som nefropati på grund av Ig-avlagring eller utfällning. Hos patienter med sjukdom med avlagring av lätta kedjor ackumuleras de typiskt Kappa Ig-fragmenten på ett oorganiserat granulärt sätt, vilket skiljer sig från den kristallina avlagring som observeras i ”myelomnjure”, den fibrillära avlagringen vid amyloidos och den mikrotubulära avlagringen vid immunotactoid glomerulopati. De olika strukturella egenskaperna är ansvariga för de olika kliniska bilderna. Till exempel utvecklas myelomnjuren snabbt till njursvikt, även vid akuta skov, medan tillstånden med övervägande mesangiala avlagringar leder till kliniska bilder som nefrotiskt syndrom.1
De faktorer som bestämmer bildandet av granulära eller fibrillära vävnadsavlagringar är inte klart förstådda. Om lätta kedjor från drabbade patienter infunderas till möss uppstår en liknande njurlesion som hos patienterna. Det tyder på att proteinets biokemiska egenskaper är relevanta.2 Likaså tyder vissa in vitro-studier på att aminosyrasammansättningen eller nettoproteinladdningen skulle kunna avgöra bildandet av avlagringarna.3 Till exempel observerades inledningsvis att kedjorna hos majoriteten av patienterna var längre eller kortare än vanligt och att detta var förknippat med en större benägenhet att fällas ut. I nyligen genomförda studier visade undersökningen av kedjor som ursprungligen inte upptäcktes att de var N-glykosilerade, vilket ökar deras förmåga att fällas ut och gör dem svåra att upptäcka i serum.4 Dessutom avslöjar sekvenseringsstudierna att de flesta avvikelser är lokaliserade inom det molekylära område som är involverat i antigenbindning, och därför är det möjligt att det första steget i avlagringsbildningen skulle kunna vara interaktionen med en främmande komponent som agerar som ett antigen.5 Det aktuella fallet är ett särskilt illustrativt exempel på proteintypens betydelse, eftersom den till synes låga graden av onormal proteinsyntes och urineliminering är förknippad med allvarlig, snabb och karakteristisk njursjukdom. Njurpåverkan i fall av sjukdom med nedfall av lätta kedjor är konstant, och de flesta patienterna utvecklar njursvikt och proteinuri.6 Upp till 55 % av fallen uppvisar nefrotiskt syndrom, och hos de patienter som har en proteinuri som är lägre än 1 g/d är den huvudsakliga kliniska bilden ett tubulointerstitiellt syndrom.7 Hematuri kan påvisas i upp till 40 % av fallen. Utvecklingen till slutstadiet är vanligtvis snabb och ofta likartad mellan patienter med olika grader av proteinuri. Andra organ påverkas mindre ofta än vid amyloidos, hepatomegali och hepatisk dysfunktion är möjliga och sällan förekommer hjärtpåverkan. Sjukdomen kan associeras med andra tillstånd som lymfom, leukemi, Waldenströms makroglobulinemi eller multipelt myelom, som diagnostiseras i upp till 50 % av fallen. Hos 10-15 % av patienterna påvisas inte monoklonalt immunglobulin vare sig i blodet eller i urinen. Det beror troligen inte på bristande sekretion utan på snabb vävnadsavlagring efter syntesen eller proteinnedbrytning.
Analysen av njurbiopsiproverna med hjälp av ljusmikroskopi visar alltid på avlagring av eosinofilt PAS-positivt material i den yttre delen av basalmembranet. Glomerulära lesioner är mer heterogena och mest karakteristiska är nodulär glomeruloskleros. Mesangiala noduli består av PAS-positivt Kongoröd-negativt material, som i de flesta fall åtföljs av hypercellularitet. I de tidiga stadierna eller vid lindrig involvering är det möjligt att finna endast en ökning av mesangialmatrisen och mild hypercellularitet, med mild utvidgning av basalmembranen. Vid avancerad sjukdom kan man också se en markant interstitiell fibros som omfattar avlagringar, oberoende av de tubulära lesionerna.8 Förutom avlagringar relaterade till artärernas basalmembran kan man observera arterioler och peritubulära kapillärer. Differentialdiagnosen måste ställas med diabetisk nodulär glomeruloskleros. I detta tillstånd är Kimmelstiel-Wilson¿s noduler oftare lokaliserade i glomerulusens periferi, och exsudativa lesioner och hyalinos kan också observeras inom de efferenta artärerna. Differentialdiagnosen med amyloidotisk nefropati görs med hjälp av Kongorödfärgning, som är negativ vid lättkedjeavlagringar.
Immunofluorescenstekniken visar fixering av anti-lättkedjeantiserum, främst av kappa-typ, längs de tubulära basalmembranen. Glomerulära avlagringar observeras i stor utsträckning i basalmembranen och mindre markant i själva knölarna och fixeringen är typiskt sett svagare än den på tubuli. Hos patienter utan nodulära lesioner kan mesangial inblandning uppskattas.
Linjära avlagringar av lätta kedjor inom Bowman¿s kapsels basalmembran kan också observeras och de är alltid närvarande i kärlväggar. Immunofluorescensen är starkt positiv jämfört med amyloidos, eftersom Ig-fraktionen som bildar avlagringarna typiskt sett är den konstanta regionen.1
I elektronisk mikroskopi observeras granulära avlagringar av elektrontätt material längs den yttre sidan av basalmembranen och i mesangiala noduli. Basalmembranen är bevarade.
Sjukdomsutvecklingen är varierande eftersom extrarenal avlagring kan variera från helt symtomfri till allvarlig organisk dysfunktion. I publicerade serier kan överlevnaden från tidpunkten för diagnosen variera från 1 månad till 10 år. Prognosen är sämre hos patienter med associerat myelom och större extrarenal involvering.
Behandlingen är inriktad på att minska immunoglobulinproduktionen med kemoterapi för att eliminera den plasmacellsklon som producerar det monoklonala proteinet. Hos unga patienter utförs benmärgstransplantation samtidigt. I vissa fall observerades inte bara ett försvinnande av immunglobulin i blod och urin, utan även en regression av de mesangiala nodulära lesionerna och av de lätta kedjornas avlagringar. Detta talar för ett aggressivt tillvägagångssätt hos patienter med allvarlig visceral involvering.9 Vissa fall har rapporterats där njurfunktionen förbättrats märkbart, även efter att njurersättningsbehandling inletts. Efter transplantation återkommer sjukdomen alltid. Av denna anledning är transplantation inte indicerad om inte fullständig hematologisk remission uppnås.10
FRÅGOR
Dr Rivera (General Hospital of Ciudad Real). Patienter med diagnosen monoklonal gammopati av obestämd betydelse och njurpåverkan med minskning av den glomerulära filtrationshastigheten och mild proteinuri förekommer ofta. De flesta patienterna är i hög ålder och har samtidiga sjukdomar som diabetes mellitus typ 2 eller åderförkalkning, som också är förknippade med njurpåverkan. Den kliniska bilden diagnostiseras då som nefroangioskleros eller diabetisk nefropati. Är resultaten från immunofixering av blod och urin i denna situation indikativa för förekomsten av nefropati med lätta kedjor? Vilken typ av immunglobulin eller lätt kedja är mest nefrotoxisk?
R: Närvaron av lätta kedjor, främst av typen kappa vid immunofixering (med tanke på att de inte upptäcks i 10-15 % av fallen) pekar på förekomsten av denna nefropati, särskilt om nefroangioskleros åtföljs av oförklarlig proteinuri, eller om det finns en snabb utveckling av diabetisk nefropati.
Isotypen kappa identifieras oftast, även om nefrotoxiciteten tycks bestämmas av deponeringskonformationen. Icke desto mindre kan olika mutationer i Ig-kedjor vara inblandade i typen av avlagring. Det observerades också att vid amyloidos kan olika variabla regioner i lambda-kedjan bestämma affiniteten till olika vävnader.11
Dr Poveda (sjukhuset i Bellvitge, Barcelona). Ditt fall illustrerar tydligt den dåliga prognosen för nefropati med lätta kedjor. Å andra sidan påpekar vissa författare att goda resultat kan uppnås med kemoterapi om den sätts in tidigt. Det talar för en tidig diagnos. Enligt din åsikt, vilka är indikationerna för en njurbiopsi hos patienter med monoklonal gammopati och njurpåverkan?
R: Prevalensen av gammopati av obestämd betydelse hos patienter som är äldre än 70 år är 3 %, och denna procentandel ökar med åldern. Samtidig morbiditet, som kan förklara njursjukdomen, är också mycket frekvent, vilket vi redan har kommenterat. Vi anser därför att det inte är effektivt att planera en biopsi i alla fall. Vi anser att indikationen bör begränsas till de patienter hos vilka inga andra orsaker till njursvikt kan hittas eller om en oförklarlig försämring av njurfunktionen utvecklas. Det skulle vara intressant om man i framtiden skulle kunna upptäcka konformationsegenskaperna hos de proteiner som är ansvariga för patogenesen.
Dr Julia Blanco (San Carlos Clinic University Hospital, Madrid). Glomeruli med silvermethenaminfärgning är starkt positiva. Har du sett något liknande i andra fall av light chain disease? Hos patienter som setts vid Clinic University Hospital i Madrid är de mesangiala nodulerna liksom de förstorade tubulära basalmembranen starkt argentofila. I vissa böcker om nefropatologi, t.ex. Tisher¿Brenner¿s textbook of Renal Pathology, är dock negativiteten hos glomerulära avlagringar med silverteknik fastställd som en dogm. Vad anser du om detta?
R: Faktum är att positiviteten också har beskrivits i liknande fall. Jag tror att silvertekniken är användbar, men resultaten måste tolkas med försiktighet, förmodligen med hänsyn till tidsförloppet och de olika sammansättningarna av kedjorna med olika affinitet för silverfärgningarna.