New Orleans tidiga historia var en historia av oavbruten tillväxt. Vid 1850 års folkräkning rankades New Orleans som den sjätte största staden i USA, med en befolkning som rapporterades till 168 675 invånare. Det var den enda staden i södern med över 100 000 invånare. År 1840 hade New Orleans landets största slavmarknad, vilket i hög grad bidrog till dess rikedom. Under antebellumåren togs två tredjedelar av de mer än en miljon slavar som flyttade från den övre södern i tvångsmigration till den djupa södern i slavhandeln. Uppskattningar visar att slavarna genererade en extraekonomi som värderades till 13,5 procent av priset per person, vilket genererade tiotals miljarder dollar genom åren.
Antebellumets New Orleans var den djupa söderns kommersiella hjärta, med bomull som utgjorde hela hälften av den uppskattade exporten på 156 000 000 dollar (i 1857 års dollar), följt av tobak och socker. Över hälften av all bomull som odlades i USA passerade genom hamnen i New Orleans (1,4 miljoner balar), helt och hållet tre gånger mer än i den näst ledande hamnen i Mobile. Staden hade också ett antal federala byggnader, bland annat New Orleans Mint, en filial av United States Mint, och U.S. Custom House.
Louisiana röstade för att bryta sig ur unionen den 22 januari 1861. Den 29 januari samlades Secessionskonventet på nytt i New Orleans (det hade tidigare träffats i Baton Rouge) och antog en förordning som tillät federala anställda att stanna kvar på sina poster, men som anställda av delstaten Louisiana. I mars ratificerade Louisiana konfedererade staternas konstitution. New Orleans myntverk beslagtogs; det användes under 1861 för att framställa konfedererade mynt, särskilt halvdollar. Eftersom stämplarna inte ändrades kan dessa inte skiljas från 1861-O (det upphöjda O som anger New Orleans) halva mynt som präglats av den amerikanska regeringen. (Med hjälp av en annan bakre stämpel präglades ett okänt antal äkta konfedererade halvdollar, innan silvermyntet tog slut. Se New Orleans Mint.)
New Orleans blev snart en viktig källa till trupper, beväpning och förnödenheter för konfedererade staternas armé. Bland de första som svarade på uppmaningen om trupper fanns ”Washington Artillery”, ett artillerikompani från milisen före kriget som senare utgjorde kärnan i en bataljon i Norra Virginias armé. I januari 1862 bildade män från det fria svarta samhället i New Orleans ett regemente av konfedererade soldater som kallades Louisiana Native Guard. Även om de förvägrades deltagande i strid använde konfederationerna gardet för att försvara olika förskansningar runt New Orleans. Flera invånare i området blev snart framstående i konfedererade staternas armé, däribland P.G.T. Beauregard, Braxton Bragg, Albert G. Blanchard och Harry T. Hays, befälhavare för den berömda infanteribrigaden Louisiana Tigers, som inkluderade en stor kontingent irländsk-amerikanska New Orleaner.
Staden var ursprungligen platsen för ett krigsmaterieldepå för konfedererade staternas flotta. New Orleans skeppsbyggare tillverkade några innovativa krigsfartyg, bland annat CSS Manassas (en tidig järnplatta), samt två ubåtar (Bayou St. John-ubåten och Pioneer) som inte kom till användning innan staden föll. Den konfedererade flottan försvarade aktivt Mississippiflodens nedre lopp, under slaget vid Head of Passes.