Djup hjärnstimulering
DBS innebär användning av stereotaktiskt implanterade intracerebrala elektroder som är anslutna till en neurostimulator (implanterad i bröstkorgen) för att ge konstant stimulering till neuroner som ligger nära elektroderna. Högfrekvent DBS har blivit det kirurgiska förstahandsalternativet till medicinsk behandling av idiopatisk PD. Andra neurologiska indikationer är essentiell tremor och primär dystoni (Benabid et al., 2005). Huvudmålen vid PD och dystoni är uni- eller bilateral stimulering av globus pallidus internus och av nucleus subthalamicus (Benabid et al., 2005). Resultaten av långtidsbehandling av PD visar att DBS är mycket effektiv när det gäller att minska allvarliga motoriska komplikationer (främst tremor och dyskinesier), medan den övergripande degenerationsprocessen troligen inte stoppas (Benabid et al., 2005; Hilker et al, 2005).
Fyra allmänna hypoteser om DBS:s verkningsmekanism diskuteras (depolarisationsblockad, synaptisk hämning, synaptisk depression och stimuleringsinducerad modulering av patologisk nätverksaktivitet), men den terapeutiska mekanismen representerar troligen en kombination av flera fenomen (McIntyre et al., 2004). DBS vid specifika stimuleringsparametrar kan inducera en ”funktionell lesion”, dvs. en reversibel och kontrollerad modifiering/inhibering av funktionen hos en viss nod inom en specifik neuronal krets. DBS kan därför ses som ett förbättrat alternativ till ablativa neurokirurgiska ingrepp, som används för väldefinierade grupper av patienter med extremt svåra behandlingsrefraktära psykiska störningar.
De vanligaste neurokirurgiska ingreppen för svårhanterliga psykiatriska störningar som för närvarande används är främre cingulotomi, subkautantraktotomi, limbisk leucotomi och främre capsulotomi. Genom dessa ingrepp avbryts frontostriatala, frontothalamiska eller cingulära fibrer genom direkta (skärande) eller indirekta (termo- eller radiocoagulering) ingrepp. De viktigaste indikationerna för neurokirurgiska ingrepp inom neuropsykiatrin är svåra, handikappande och behandlingsrefraktära tvångssyndrom och svåra depressioner, men det har också publicerats rapporter om behandling av smärta, ångeststörningar och självstympning (Meyerson, 1998; Lippitz m.fl., 1999; Price m.fl., 2001; Cosgrove och Rauch, 2003; Greenberg m.fl., 2003; Christmas m.fl., 2004). När det gäller både depression och tvångssyndrom rapporteras upp till 66 % av de behandlade patienterna få en avsevärd förbättring, även om definitionerna av respons ofta är blygsamma (Bridges et al., 1994; Jennike, 1998; Christmas et al., 2004). Stereotaktisk subkaudattraktotomi kan göra det möjligt för upp till 40-60 % av patienterna att leva ett normalt eller nästan normalt liv, även om betydande psykiatriska symtom kan kvarstå. En minskning av självmordsfrekvensen till 1 % postoperativt, från 15 % före den kirurgiska behandlingen vid okontrollerade affektiva störningar, har rapporterats (Bridges et al., 1994; Greenberg och Rezai, 2003). Fördelar med DBS jämfört med ablativa neurokirurgiska ingrepp är bland annat dess reversibilitet (hela systemet kan stängas av eller explanteras) och möjligheten att potentiellt optimera stimuleringsvariablerna för varje patient för att maximera responsen och minimera biverkningarna.
Då neurokirurgi för psykiatriska störningar har en så kontroversiell historia, behöver DBS för dessa potentiella indikationer särskild uppmärksamhet och noggrann prospektiv testning. Dessutom är DBS inte fri från biverkningar. De flesta är tolerabla, men allvarliga kirurgirelaterade biverkningar (betydande neurologisk försämring till följd av infektioner eller blödningar) kan förekomma hos upp till 6 % av patienterna (Grill, 2005). Därför bör DBS hos psykiatriska patienter studeras med tillämpning av de högsta etiska normerna.
Av de potentiella psykiatriska indikationerna har tvångssyndrom och depression varit de främsta fokusområdena för DBS-forskningen hittills. När det gäller tvångssyndrom har hjärnans mål baserats på tidigare erfarenheter från neurokirurgiska (lesionerande) ingrepp och från studier av neuroimaging som visar på en konsekvent ökad neuronal aktivitet i den orbitofrontala gyrus och huvudet av caudatakärnan när tvångssyndromsymptom föreligger (Whiteside et al, 2004). Det mest studerade målet omfattar den främre delen av den inre kapseln (som går samman med det ventrala striatum och nucleus accumbens); detta mål kallas i allmänhet för den ventrala kapseln/ventrala striatum. I en tidig studie upplevde 2 av 3 patienter som stimulerades i den främre delen av den inre kapseln en ihållande kliniskt meningsfull förbättring under en uppföljningsperiod på upp till 39 månader (Gabriels et al., 2003). Kliniskt signifikant förbättring beskrevs vidare hos en patient som stimulerades bilateralt i den främre inre kapseln med fördelar som sågs efter 3 månaders stimulering och som varade i minst 10 månader (Anderson och Ahmed, 2003). Akuta positiva effekter beskrevs dessutom hos 3 av 4 OCD-patienter som stimulerades bilateralt på denna plats med effekter som verifierades i en dubbelblindad crossover- och långtidsförlängningsfas på minst 21 månader (Nuttin et al., 2003). En annan dubbelblind crossover-studie med 4 patienter som fick bilateral stimulering av den främre delen av den inre kapseln visade gynnsamma resultat, där 1 av 4 patienter hade en förbättring på mer än 35 % av OCD-symtomen jämfört med utgångsläget under den dubbelblinda testfasen (två block med 3 veckors aktiv stimulering omväxlande med 2 veckor utan stimulering). Två patienter uppvisade denna nivå av förbättring under den öppna fasen (mellan 4 och 13 månader efter implantationen) (Abelson et al., 2005). Världsomfattande erfarenhet av kronisk ventralkapsel/ventrala striatum DBS för tvångssyndrom (inklusive 26 patienter som följdes i 3-36 månader) visade att behandlingen i allmänhet tolererades väl och att effekten var rimlig (Greenberg et al., 2010). Svarsfrekvensen (≥ 35 % minskning i Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale) var 46 % vid 6 månader (n = 24), 48 % vid 1 år (n = 21), 65 % vid 2 år (n = 17) och 58 % vid 3 år (n = 12).
Andra DBS-mål för tvångssyndrom har undersökts baserat på det neurala nätverk som antas ligga till grund för denna störning. Tolv månaders bilateral stimulering av den främre delen av caudatakärnan (inklusive nucleus accumbens) resulterade i signifikant förbättring av OCD och depressiva symtom hos en enda patient (Aouizerate et al., 2004). Bilateral stimulering av den subtalamiska kärnan resulterade i ett kortsiktigt kliniskt svar hos 2 patienter, med effekter som höll i sig i minst 8-15 månader (Mallet et al., 2002). Hos en annan patient som led av PD och svår OCD resulterade bilateral stimulering av den subtalamiska kärnan i en kortsiktig dramatisk förbättring av såväl rörelsestörningar som psykiatriska symtom, med effekter som varade i minst ett år av kronisk stimulering (Fontaine et al., 2004). Därefter fann man i en multicenter, sham-kontrollerad, dubbelblind crossover-studie en statistiskt signifikant fördel av stimulering av den subtalamiska kärnan hos 16 behandlingsrefraktära OCD-patienter (Mallet et al., 2008).
Indikationer om att DBS skulle kunna vara effektivt vid humörstörningar samlades först från observationer av neurologiska och OCD-patienter som genomgick DBS (Bejjani et al., 1999; Berney et al., 2002; Stefurak et al., 2003). Förfining av modeller för neurala nätverk som är involverade i TRD (till stor del baserat på data från neuroimaging) identifierade ytterligare måltavlor. Denna första publicerade rapport om DBS för TRD var en proof-of-concept-studie av 6 patienter som beskrev ett antidepressivt svar hos 4 patienter efter 6 månaders öppen bilateral DBS applicerad på den subgenuala cingulära vita substansen (Mayberg et al., 2005). Denna studie fortsatte med 20 patienter som följdes i minst 12 månader och visade att 60 % av patienterna uppvisade ett antidepressivt svar efter 6 månaders DBS och att 55 % uppvisade ett svar 12 månader efter operationen (Lozano et al., 2008). Kronisk subgenual cingulate DBS var inte förknippad med några anmärkningsvärda biverkningar. En multicenter, dubbelblind, sham-kontrollerad studie av subgenual cingulate DBS för TRD pågår för närvarande i USA.
Andra måltavlor för DBS vid TRD har föreslagits, bland annat den främre delen av den främre inre kapseln (ALIC, en tidigare måltavla som använts för ablativ behandling vid svåra psykiatriska störningar) (Greenberg et al, 2005), nucleus accumbens (Schlaepfer et al., 2008b), thalamus peduncle (Jimenez et al., 2005) och habenula (Sartorius och Henn, 2007; Sartorius et al., 2010). DBS av ALIC har förknippats med förbättring av depressiva symtom hos patienter med svåra, behandlingsresistenta tvångssyndrom (Greenberg et al., 2006), och en öppen studie på 15 icke-OCD-patienter med TRD visade en svarsfrekvens på 40 % efter 6 månader och en svarsfrekvens på 53 % vid den sista uppföljningen (Malone et al., 2008). Nucleus accumbens DBS förknippades med en svarsfrekvens på 50 % efter 12 månaders stimulering hos 10 TRD-patienter (Bewernick et al., 2010).
Och även om endast data från små studier och fallrapporter finns tillgängliga verkar DBS vara en potentiellt lovande behandlingsintervention av tvångssyndrom och depression. Faktum är att stora placebosvar är osannolika hos dessa noggrant utvalda, svårt sjuka patienter (Schatzberg och Kraemer, 2000). Med tanke på hur invasivt ingreppet är och vilka risker det innebär är dock placebokontrollerade data avgörande för att avgöra om DBS kan vara en kliniskt effektiv intervention vid TRD; sådana data kommer också att bidra till att fastställa den relativa effektiviteten och säkerheten hos de olika mål som undersöks. Dessutom är viktiga frågor om verkningsmekanismen fortfarande kvar, och bör fortsätta att vara en viktig del av studierna framöver.