Nalfon

VARNINGAR

Inkluderas som en del av avsnittet PRECAUTIONS.

VARNINGAR

Kardiovaskulära trombotiska händelser

Kliniska prövningar av flera COX-2-selektiva och icke-selektiva NSAID med en varaktighet på upp till tre år har visat på en ökad risk för allvarliga kardiovaskulära (CV) trombotiska händelser, inklusive hjärtinfarkt (MI) och stroke, som kan vara dödliga. På grundval av tillgängliga uppgifter är det oklart om risken för CV-trombotiska händelser är likartad för alla NSAID. Den relativa ökningen av allvarliga CV-tromboshändelser jämfört med utgångsläget till följd av NSAID-användning verkar vara likartad hos personer med och utan känd CV-sjukdom eller riskfaktorer för CV-sjukdom. Patienter med känd CV-sjukdom eller riskfaktorer hade dock en högre absolut incidens av överskott av allvarliga CV-tromboshändelser, på grund av deras ökade utgångsfrekvens. I vissa observationsstudier konstaterades att denna ökade risk för allvarliga CV-tromboshändelser började redan under de första behandlingsveckorna. Ökningen av risken för CV-trombos har observerats mest konsekvent vid högre doser.

För att minimera den potentiella risken för en negativ CV-händelse hos NSAID-behandlade patienter ska man använda den lägsta effektiva dosen under så kort tid som möjligt. Läkare och patienter ska vara uppmärksamma på utvecklingen av sådana händelser under hela behandlingsförloppet, även i avsaknad av tidigare CV-symtom. Patienterna bör informeras om symtomen på allvarliga CV-händelser och de åtgärder som ska vidtas om de inträffar.

Det finns inga samstämmiga bevis för att samtidig användning av aspirin minskar den ökade risken för allvarliga CV-tromboshändelser i samband med NSAID-användning. Samtidig användning av aspirin och en NSAID, t.ex. fenoprofen, ökar risken för allvarliga gastrointestinala (GI) händelser.

Status efter koronarartär Bypass Graft (CABG) kirurgi

Två stora, kontrollerade kliniska studier av en COX-2-selektiv NSAID för behandling av smärta under de första 10-14 dagarna efter CABG-kirurgi visade på en ökad incidens av myokardinfarkt och stroke.NSAID är kontraindicerade i samband med CABG .

Post-MI-patienter

Observationsstudier som utförts i det danska nationella registret har visat att patienter som behandlats med NSAID efter hjärtinfarkt löper ökad risk för reinfarkt, CV-relaterad död och dödlighet av alla orsaker från och med den första veckan av behandlingen. I samma kohort var förekomsten av dödsfall under det första året efter hjärtinfarkt 20 per 100 personår hos NSAID-behandlade patienter jämfört med 12 per 100 personår hos icke-NSAID-exponerade patienter. Även om den absoluta dödsfrekvensen minskade något efter det första året efter MI, kvarstod den ökade relativa risken för dödsfall hos NSAID-användare under åtminstone de följande fyra årens uppföljning.

Underlåt användning av NALFON hos patienter med en nyligen inträffad MI, såvida inte fördelarna förväntas uppväga risken för återkommande CVtrombotiska händelser. Om NALFON används hos patienter med nyligen genomgången hjärtinfarkt ska patienterna övervakas med avseende på tecken på kardiell ischemi.

Gastrointestinal blödning, ulceration och perforering

NSAID, inklusive NALFON, orsakar allvarliga gastrointestinala (GI) biverkningar, inklusive inflammation, blödning, ulceration och perforering av matstrupen, magsäcken, tunntarmen eller grovtarmen, vilket kan vara dödligt. Dessa allvarliga biverkningar kan inträffa när som helst, med eller utan varningssymptom, hos patienter som behandlas med NSAID. Endast en av fem patienter som utvecklar en allvarlig biverkning av övre gastrointestinala sjukdomar under NSAID-behandling är symtomatisk. Övre gastrointestinala sår, grov blödning eller perforation orsakade av NSAID förekom hos cirka 1 % av de patienter som behandlades i 3-6 månader och hos cirka 2 %-4 % av de patienter som behandlades i ett år. Även kortvarig NSAID-behandling är dock inte utan risk.

Riskfaktorer för GI-blödning, ulceration och perforation

Patienter med en tidigare historia av magsår och/eller GI-blödning som använde NSAID hade en mer än 10-faldigt ökad risk för att utveckla en GI-blödning jämfört med patienter utan dessa riskfaktorer.Andra faktorer som ökar risken för gastrointestinala blödningar hos patienter som behandlas med NSAID inkluderar längre tid av NSAID-behandling, samtidig användning av orala kortikosteroider, aspirin, antikoagulantia eller selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI), rökning, användning av alkohol, högre ålder och dåligt allmänt hälsotillstånd. De flesta rapporter efter marknadsintroduktion om dödliga GI-händelser inträffade hos äldre eller svaga patienter. Dessutom löper patienter med avancerad leversjukdom och/eller koagulopati ökad risk för GI-blödning.

Strategier för att minimera GI-riskerna hos NSAID-behandlade patienter

• Använd den lägsta effektiva dosen under kortast möjliga duration.
• Underlåt administrering av mer än en NSAID åt gången.
• Underlåt användning hos patienter med högre risk såvida inte fördelarna förväntas uppväga denförhöjda blödningsrisken. För sådana patienter, liksom för dem med aktiv GI-blödning, överväg andra alternativa behandlingar än NSAID.
• Var uppmärksam på tecken och symtom på GI-sår och blödning under NSAID-behandling.
• Om en allvarlig gastrointestinell biverkning misstänks ska man omgående påbörja utvärdering och behandling och avbryta användningen av NALFON tills en allvarlig gastrointestinell biverkning har uteslutits.
• I samband med samtidig användning av lågdosaspirin för hjärtprofylax, övervaka patienterna noggrannare med avseende på tecken på gastrointestinala blödningar.

Hepatotoxicitet

Höjningar av ALT eller AST (tre eller fler gånger den övre gränsen för normalvärdet ) har rapporterats hos cirka 1 % av NSAID-behandlade patienter i kliniska prövningar. Dessutom har sällsynta, ibland dödliga, fall av allvarlig leverskada, inklusive fulminant hepatit, levernekros och leversvikt rapporterats.

Höjningar av ALT eller AST (mindre än tre gånger ULN) kan förekomma hos upp till 15 % av de patienter som behandlas med NSAID, inklusive fenoprofen.

Informera patienterna om varningssignaler och symtom på hepatotoxicitet (t.ex, illamående, trötthet, letargi, diarré, pruritus, gulsot, ömhet i övre högra kvadranten och ”influensaliknande” symtom). Omkliniska tecken och symtom som är förenliga med leversjukdom utvecklas, eller om systemiska manifestationer uppstår (t.ex, eosinofili, utslag etc.), sätt omedelbart ut NALFON och gör en klinisk utvärdering av patienten.

Hypertoni

NSAID, inklusive NALFON, kan leda till nyinsjuknande av hypertoni eller försämring av redan befintlig hypertoni, vilket i båda fallen kan bidra till en ökad förekomst av CV-händelser. Patienter som tar angiotensinkonverterande enzymhämmare (ACE-hämmare), tiaziddiuretika eller loopdiuretika kan få ett försämrat svar på dessa behandlingar när de tar NSAID .

Monitorera blodtrycket (BP) under inledandet av NSAID-behandlingen och under hela behandlingstiden.

Hjärtsvikt och ödem

The Coxib and traditional NSAID Trialists’ Collaborationmetaanalys av randomiserade kontrollerade studier visade på en ungefär tvåfaldig ökning av sjukhusinläggningar på grund av hjärtsvikt hos COX-2-selektivt behandlade patienter och icke-selektivt NSAID-behandlade patienter jämfört med placebobehandlade patienter. I en dansk nationell registerstudie av patienter med hjärtsvikt ökade NSAID-användning risken för hjärtinfarkt, sjukhusvistelse för hjärtsvikt och död.

Också vätskeretention och ödem har observerats hos vissa patienter som behandlats med NSAID. Användning av fenoprofen kan avtrubbaCV-effekterna av flera terapeutiska medel som används för att behandla dessa medicinska tillstånd (t.ex. diuretika, ACE-hämmare eller angiotensinreceptorblockerare ) .

Underlåt användning av NALFON hos patienter med allvarlig hjärtsvikt, såvida inte fördelarna förväntas uppväga risken för förvärrad hjärtsvikt. Om NALFON används hos patienter med svår hjärtsvikt, övervaka patienterna för tecken på försämrad hjärtsvikt.

Renaltoxicitet och hyperkalemi

Renaltoxicitet

Långvarig administrering av NSAID har resulterat i njurpapillär nekros och andra njurskador.

Renaltoxicitet har också setts hos patienter hos vilka renala prostaglandiner har en kompensatorisk roll i upprätthållandet av renalperfusion. Hos dessa patienter kan administrering av en NSAID orsaka adoseberoende minskning av prostaglandinbildningen och i andra hand av njurblodflödet, vilket kan påskynda överdriven njurdekompensation. Patienter med störst risk för denna reaktion är de med nedsatt njurfunktion, dehydrering, hypovolemi, hjärtsvikt, leverdysfunktion, de som tar diuretika och ACE-hämmare eller ARB:er samt äldre. Avbrytande av NSAID-behandling följs vanligen av återhämtning till förbehandlingstillståndet.

Ingen information finns tillgänglig från kontrollerade kliniska studier om användning av NALFON hos patienter med avancerad njursjukdom.NALFONs njurpåverkan kan påskynda progressionen av njurdysfunktion hos patienter med redan befintlig njursjukdom.

Korrigera volympatillståndet hos dehydrerade eller hypovolemiska patienter före initiering av NALFON. Övervaka njurfunktionen hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion, hjärtsvikt, uttorkning eller hypovolemi under användning av NALFON . Undvik användning av NALFON hos patienter med avancerad njursjukdom om inte fördelarna förväntas uppväga risken för försämrad njurfunktion. Om NALFON används hos patienter med avancerad njursjukdom, övervaka patienterna för tecken på försämrad njurfunktion.

Hyperkalemi

Ökningar av kaliumkoncentrationen i serum, inklusive hyperkalemi, har rapporterats vid användning av NSAID, även hos vissa patienter utan nedsatt njurfunktion. Hos patienter med normal njurfunktion har dessa effekter tillskrivits ett tillstånd av hyporeninemichypoaldosteronism.

Anafylaktiska reaktioner

Fenoprofen har förknippats med anafylaktiska reaktioner hos patienter med och utan känd överkänslighet mot fenoprofen och hos patienter med aspirinkänslig astma .

Sök akut hjälp om en anafylaktisk reaktion inträffar.

Exacerbation av astma relaterad till aspirinkänslighet

En subpopulation av patienter med astma kan haaspirinkänslig astma som kan inkludera kronisk rhinosinusit komplicerad av näspolyper; allvarlig, potentiellt dödlig bronkospasm; och/eller intolerans motaspirin och andra NSAIDs. Eftersom korsreaktivitet mellan aspirin och andra NSAID har rapporterats hos sådana aspirinkänsliga patienter är NALFON kontraindicerat hos patienter med denna form av aspirinkänslighet . När NALFON används hos patienter med befintlig astma (utan känd aspirinkänslighet), övervaka patienterna för förändringar i teckenoch symtom på astma.

Seriösa hudreaktioner

NSAID, inklusive fenopropfen, kan orsaka allvarliga hudbiverkningar som exfoliativ dermatit, Stevens-Johnsons syndrom (SJS) och toxisk epidermal nekrolys (TEN), som kan vara dödliga. Dessa allvarliga reaktioner kan inträffa utan förvarning. Informera patienterna om tecken och symtom på allvarliga hudreaktioner och att avbryta användningen av NALFON vid första uppkomsten av hudutslag eller något annat tecken på överkänslighet. NALFON är kontraindicerat hos patienter med tidigare allvarliga hudreaktioner på NSAID .

Premature Closure Of Fetal Ductus Arteriosus

Fenoprofen kan orsaka för tidig stängning av fostrets ductus arteriosus. Undvik användning av NSAID, inklusive NALFON, hos gravida kvinnor med början vid 30 veckors graviditet (tredje trimestern) .

Hematologisk toxicitet

Anemi har förekommit hos NSAID-behandlade patienter. Detta kan bero på ockult eller grov blodförlust, vätskeretention eller en ofullständigt beskriven effekt på erytropoesin. Om en patient som behandlas med NALFON har tecken eller symtom på anemi, övervaka hemoglobin eller hematokrit.

NSAID, inklusive NALFON, kan öka risken för blödningshändelser. Co-morbida tillstånd som koagulationsstörningar,samtidig användning av warfarin, andra antikoagulantia, trombocythämmare (t.ex. aspirin), serotoninåterupptagshämmare (SSRI) och serotonin-norepinefrinåterupptagshämmare (SNRI) kan öka denna risk. Övervaka dessa patienter för tecken på blödning .

Maskering av inflammation och feber

Den farmakologiska aktiviteten hos NALFON genom att reducera inflammation, och möjligen feber, kan minska användbarheten av diagnostiska tecken för att upptäckainfektioner.

Laboratoriekontroll

Då allvarliga GI-blödningar, hepatotoxicitet och njurskador kan inträffa utan varningssymtom eller tecken, bör man överväga att regelbundet övervaka patienter med långvarig NSAID-behandling med en CBC-undersökning och en kemiprofil.

Okulärpåverkan

Studier hittills har inte visat på förändringar i ögonen som kan tillskrivas administreringen av NALFON. Negativa okulära effekterhar dock observerats med andra antiinflammatoriska läkemedel. Ögonundersökningar bör därför utföras om synstörningar uppstår hos patienter som tarNALFON.

Effekter på det centrala nervsystemet

Försiktighet bör iakttas av patienter vars aktiviteter kräver vakenhet om de upplever CNS-biverkningar när de tar NALFON.

Inverkan på hörseln

Då säkerheten för NALFON inte har fastställts hos patienter med nedsatt hörsel bör dessa patienter få regelbundna tester av hörselfunktionen under långvarig behandling med NALFON.

Information om patientrådgivning

Rådgiva patienten att läsa den FDA-godkända patientetiketten (läkemedelsguide) som åtföljer varje utlämnat recept.Informera patienter, familjer eller deras vårdgivare om följande information innan behandlingen med NALFON inleds och regelbundet under pågående behandling.

Kardiovaskulära trombotiska händelser

Rådgiv patienterna att vara uppmärksamma på symtom på kardiovaskulära trombotiska händelser, inklusive bröstsmärta, andfåddhet, svaghet eller svikt i talet, och att omedelbart rapportera alla dessa symtom till sin vårdgivare.

Gastrointestinal blödning, ulceration och perforation

Råden till patienterna att rapportera symtom på ulceration och blödning, inklusive epigastrisk smärta, dyspepsi, melena och hematemesis till sin vårdgivare. Vid samtidig användning av lågdosaspirin för hjärtprofylax, informera patienterna om den ökade risken för och tecken och symtom på gastrointestinala blödningar.

Hepatotoxicitet

Informera patienterna om varningstecken och symtom på hepatotoxicitet (t.ex. illamående, trötthet, letargi, pruritus, diarré, gulsot, ömhet i övre högra kvadranten och ”influensaliknande” symtom). Om dessa inträffar,instruera patienterna att avbryta NALFON och söka omedelbar medicinsk behandling .

Hjärtsvikt och ödem

Råden till patienterna att vara uppmärksamma på symtom på hjärtsvikt, inklusive andfåddhet, oförklarlig viktökning eller ödem, och att kontakta sjukvården om sådana symtom uppkommer.

Anafylaktiska reaktioner

Informera patienterna om tecknen på en anafylaktisk reaktion (t.ex. andningssvårigheter, svullnad i ansikte eller hals). Instruera patienterna att söka omedelbar nödhjälp om dessa inträffar .

Seriösa hudreaktioner

Rådgiva patienterna att omedelbart avbryta NALFON om de utvecklar någon typ av utslag och att kontakta sin vårdgivare så snart som möjligt .

Fertilitet hos kvinnor

Visa kvinnor med reproduktionspotential som önskar graviditet att NSAIDs, inklusive NALFON,

Fetaltoxicitet

Informera gravida kvinnor om att undvika användning av NALFON och andra NSAID-preparat från och med 30 veckors graviditet på grund av risken för för tidig stängning av fostrets ductus arteriosus.

Undervik samtidig användning av NSAID

Informera patienter om att samtidig användning av NALFON med andra NSAID eller salicylater (t.ex, diflunisal, salsalat) inte rekommenderas på grund av den ökade risken för gastrointestinal toxicitet och liten eller ingen ökning av effekten. Varna patienterna om att NSAID kan finnas i receptfria läkemedel för behandling av förkylning, feber eller sömnlöshet.

Användning av NSAID och lågdosaspirin

Informera patienterna om att inte använda lågdosaspirin samtidigt med NALFON förrän de har talat med sin vårdgivare .

Nonklinisk toxikologi

Karcinogenes, mutagenes och försämrad fertilitet

Karcinogenes

Långtidsstudier på djur för att utvärdera fenoprofens karcinogena potential har inte genomförts.

Mutagenes

Studier för att utvärdera fenoprofens genotoxiska potential har inte utförts.
Fertilitetsnedsättning Kvinnliga och manliga råttor behandlades med 60-70 mg/kg/dag eller 120-150 mg/kg/dag fenoprofenkalcium via födan (ungefär
0,2 respektive 0,4 gånger den maximala dygnsdosen för människor på 3200 mg/dag baserat på jämförelse av kroppsytan). Hanråttor behandlades från 77 dagar före parning och under parning. Honråttor behandlades från 14 dagar före parning och under dräktigheten. Graviditeten minskade något i grupperna med låg och hög dos jämfört med kontrollerna. Det fanns ingen negativ effekt på implantationer, resorptioner eller levande foster.

Användning hos specifika populationer

Graviditet

Risksammanfattning

Användning av NSAID, inklusive NALFON, under tredje trimestern av graviditeten ökar risken för för tidig stängning av arteriosus fetalductus. Undvik användning av NSAID, inklusive NALFON, hos gravida kvinnor från och med 30 veckors graviditet (tredje trimestern).

Det finns inga adekvata och välkontrollerade studier avNALFON hos gravida kvinnor. Data från observationsstudier avseende potentiella embryofetalrisker av NSAID-användning hos kvinnor i första eller andra trimestern av graviditeten är inte entydiga. I den allmänna amerikanska befolkningen har alla kliniskt erkända graviditeter, oavsett läkemedelsexponering, en bakgrundsfrekvens på 2-4 % för större missbildningar och 15-20 % för graviditetsförlust.

I reproduktionsstudier på djur noterades embryofetal dödlighet och skelettmissbildningar hos avkomman av dräktiga kaniner efter oral administrering av fenoprofen under organogenes i 0,6 gånger den maximala dygnsdosen för människor på 3 200 mg/dag. Det noterades dock inga majormalformationer efter oral administrering av fenoprofenkalcium till dräktiga råttor och kaniner under organogenesen vid exponeringar upp till 0,3 och 0,6 gånger den maximala dygnsdosen för människor på 3 200 mg/dag.

Baserat på data från djur har prostaglandiner visats spela en viktig roll för endometriell kärlpermeabilitet, implantation av blastocyster och decidualisering. I djurstudier resulterade administrering av prostaglandinsynteshämmare, såsom fenoprofen, i ökad förlust före och efter implantation.

Kliniska överväganden

Arbete eller förlossning

Det finns inga studier om effekterna av NALFON under arbete eller förlossning. I djurstudier har NSAID, inklusive fenoprofen, inhiberat prostaglandinsyntesen, orsakat fördröjd födsel och ökat förekomsten av dödfödsel.

Data

Data om människa

Det finns inga adekvata och välkontrollerade studier avNALFON hos gravida kvinnor. Data från observationsstudier om potentiella embryofetalrisker vid användning av NSAID hos kvinnor i den första eller andra trimestern av graviditeten är inte entydiga.

Djurdata

Dräktiga råttor behandlades med fenoprofen med hjälp av oraldoser på 50 eller 100 mg/kg (0,15 gånger och 0,3 gånger den maximala dygnsdosen (MHDD) för människor på 3 200 mg/dag baserat på jämförelse av kroppsytan) under perioden av organogenes. Inga större missbildningar noterades och det fanns inga tecken på maternell toxicitet vid dessa doser, men exponeringarna låg under de exponeringar som kommer att inträffa hos människor.

Dräktiga kaniner behandlades med fenoprofen med hjälp av oraldoser på 50 eller 100 mg/kg (0,3 gånger och 0,6 gånger den maximala dygnsdosen på 3 200 mg/dygn baserat på jämförelser av kroppsytan) under organogenesiperioden. Maternaltoxicitet (dödlighet) noterades hos djuren med hög dos. Även om inga majormalformationer noterades fanns det en ökad förekomst av embryofetaletalitet och skelettmissbildningar förekom vid 0,6 gånger MHDD.

Dräktiga råttor behandlades från dräktighetsdag 14 till och med postnatal dag 20 med orala fenoprofen-doser på 6,25, 12,5, 25, 50 eller 100 mg/kg (0,02, 0,04, 0,08, 0,15 eller 0,3 gånger MDD på 3 200 mg/dag baserat på en jämförelse av kroppsytan). Alla doser gav betydande toxicitet, inklusive vaginal blödning, förlängd födsel, fler dödfödda barn och mödradöd.

Dräktiga råttor behandlades från dräktighetsdag 6 till och med dräktighetsdag 19 och post partum dag 1 till 20 (exklusive födsel) med en oral dos fenoprofen på 100 mg/kg (0,5 mg/kg).3 gånger MDD på 3 200 mg/dag baserat på en jämförelse av kroppsytan) visade endast en liten ökning av förekomsten av nedsatt parturition trots förekomsten av maternell toxicitet (gastrointestinal ulceration och njurtoxicitet).

Avvänjning

Risksammanfattning

I en publicerad studie, efter en dos på 600 mg var 6:e timme i 4 dagar hos mödrar efter förlossningen, var fenoprofennivåerna i bröstmjölken enligt uppgift 1,6 % av nivåerna i moderns plasma. Amningens utvecklings- och hälsofördelar bör beaktas tillsammans med moderns kliniska behov av NALFON och eventuella negativa effekter på det ammade spädbarnet av NALFON eller av det underliggande sjukdomstillståndet hos modern.

Kvinnor och män med reproduktionspotential

Infertilitet

Kvinnor

Baserat på verkningsmekanismen kan användningen av prostaglandinmedierade NSAID, inklusive NALFON, fördröja eller förhindra ruptur av äggstocksfolliklar, vilket har förknippats med reversibel infertilitet hos vissa kvinnor. Publicerade djurstudier har visat att administrering av prostaglandinsynteshämmare har potential att störa den prostaglandinmedierade follikelruptur som krävs för ägglossning. Små studier hos kvinnor som behandlats med NSAID har också visat på en reversibel fördröjning av ägglossningen.Överväg att avbryta användning av NSAID, inklusive NALFON, hos kvinnor som har svårt att bli gravida eller som genomgår utredning av infertilitet.

Pediatrisk användning

Säkerheten och effekten hos pediatriska patienter under 18 år har inte fastställts.

Geriatrisk användning

Äldre patienter löper, jämfört med yngre patienter, större risk för NSAID-associerade allvarliga kardiovaskulära, gastrointestinala och/eller renala biverkningar. Om den förväntade nyttan för den äldre patienten överväger dessa potentiella risker, börja doseringen i den nedre delen av doseringsintervallet och övervaka patienterna för biverkningar .