Myasthenia Gravis

av Cat Nguyen Burkat, MD FACS den 09 december 2020.

Myasthenia gravis är en autoimmun sjukdom som resulterar i muskeltrötthet och svaghet under hela dagen. Symtomen förbättras med vila. Dess huvudsymtom, som ögonläkaren kan stöta på, är ptosis, diplopi, varierande extraokulära muskelpalster eller incomitant strabismus och extern oftalmoplegi. Denna sjukdom hanteras medicinskt.

Myasthenia Gravis ICD-9-kod: utan akut exacerbation 358.00; med akut exacerbation 358.01

Sjukdom

Myasthenia Gravis (MG) är en autoimmun sjukdom där antikroppar förstör neuromuskulära kopplingar vilket resulterar i muskelsvaghet och trötthet. MG påverkar kroppens frivilliga muskler, men musklerna och de motoriska nerverna är intakta. Mindre muskler tenderar att drabbas först, större muskler drabbas i takt med att sjukdomen fortskrider. Okulär MG påverkar endast de okulära musklerna. Systemisk MG påverkar ögonmusklerna (ofta det tecken som visar sig) och andra frivilliga muskler. Ungefär 85 % av de patienter som presenterar endast okulära tecken och symtom på MG kommer att utveckla systemisk MG inom två år efter presentationen.

Etiologi

MG är en förvärvad autoimmun sjukdom. Den är inte ärftlig. Medfödd MG är dock en sällsynt, icke-immun ärftlig sjukdom. Mer information om medfödd myasthenia gravis finns i kategorin Pediatric Ophthalmology under artikeln Congenital Myasthenia Gravis.

Riskfaktorer

Det finns inga kända riskfaktorer för förvärvad MG. Försvårande faktorer som graviditet, känslomässig stress, infektioner, överdriven alkohol, UV-ljus, extrema temperaturer, sköldkörtelsjukdom och vissa mediciner kan förvärra sjukdomen och har kopplats till myasteniska kriser.

Patofysiologi

Antikroppar som är riktade mot acetylkolin (ACh)-receptorplatser vid den postsynaptiska neuromuskulära korsningen (NMJ) attackeras, förstörs och minskar i slutändan i antal med cirka 66 %. Dessa antikroppar orsakar blockering av ACh-receptorn, komplementmedierad membranskada och påskyndar nedbrytningen av ACh, vilket minskar dess effekt på NMJ. Mängden ACh som frigörs från den pre-synaptiska terminalen är normal, men eftersom antalet receptorer är reducerat kan amplituden hos endplattpotentialen vid NMJ vara för låg för att utlösa en aktionspotential. Musklerna blir svaga på grund av den försämrade överföringen. Denna muskelsvaghet ökar med ihållande muskelaktivering, vilket ger upphov till ökad trötthet vid användning och förbättring av symtomen vid vila.

Normalt, vid ihållande muskelaktivering, frigörs mindre mängder ACh vid varje successiv impuls, men överföringen påverkas inte och muskelstyrkan bibehålls. I MG resulterar den minskade mängden ACh som frigörs vid ihållande muskelaktivering i ytterligare försämring av NMJ-transmissionen. Detta ligger till grund för muskeltrötthet och den elektrofysiologiska försämring som ses vid MG.

Diagnos

Den definitiva diagnosen av MG, antingen systemisk eller okulär, ställs genom olika kliniska, farmakologiska och serologiska tester.

Historia

Patienten presenterar sig med klagomål på fluktuerande trötthet, förvärrad muskelsvaghet på kvällen och/eller vid långvarig användning och betydande förbättring vid vila.

Sjukdomen har ett bimodalt mönster, med en tidig topp i det andra och tredje decenniet och en sen topp i det sjätte till åttonde decenniet. Den tidiga toppen visar en kvinnlig dominans, ungefär 3:1, och ett samband med HLA-B8, HLA-DR3 och HLA-DR1, där den senare är mer specifik för okulär MG. Intressant är att den sena toppnoteringen visar en manlig dominans och ett samband med HLA-B27 och HLA-DR2.

Fysisk undersökning

Den fysiska undersökningen varierar beroende på vilka muskler som är drabbade. Variabel muskelsvaghet och trötthet är ett genomgående fynd.

Tillstånd

De vanligaste förekommande tecknen är okulära. Av dessa är det vanligaste tecknet ptosis. Initialt kan ptosen uppträda unilateralt och ofta skifta från det ena ögat till det andra, för att så småningom omfatta bilaterala övre ögonlock. Cogan lid twitch och demonstration av Hering’s lag om likvärdig innervation är typiska för myasthenisk ptos. Cogans ögonlocksryckning framkallas genom att patienten tittar nedåt och sedan uppåt. När det drabbade ögat saccaderar uppåt, överskjuter det övre ögonlocket. Enligt Herings lag om likvärdig innervation är de ömsesidiga ögonmusklerna i varje öga likvärdigt innerverade. Manuell höjning av det mer ptotiska ögonlocket minskar den muskelstyrka som krävs för att hålla ögonlocket upphöjt, vilket gör att den kontralaterala levator palpebrae superioris slappnar av och orsakar en förvärrad ptos. Herings lag kan dock även ses vid andra typer av ptoser.

Andra vanliga okulära tecken är incomitant strabismus, extern opthalmoplegi, som efterliknar motoriska kranialnervspalier. Pupillerna är aldrig involverade vid MG. Systemiska tecken inkluderar variabel muskelsvaghet och trötthet i masticationsmusklerna, ansiktsuttryck, talmusklerna, nackextensorer, proximala lemmuskler och andningsmusklerna sent i sjukdomen.

Symtom

Det viktigaste symtomet är variabel muskelsvaghet och trötthet, som förvärras under dagen och kulminerar på kvällen. De mest drabbade musklerna är levator palpebrae superioris, extraokulära muskler, orbicularis oculi, muskler som är involverade i ansiktsuttryck, mastication, tal, nacksträckarmuskler och proximala extremitetsmuskler (triceps, deltoideus, iliopsoas). De vanligaste symtomen är också okulära. Mer än 50 % av MG-patienterna uppvisar ptosis, inommitant strabism eller/och extern oftalmoplegi. Dessa är vanligtvis bilaterala och asymmetriska. Symtomen utvecklas smygande under veckor till månader. Ophtalmopares är vanligt vid MG. EOM är små muskler där en liten mängd muskelsvaghet blir symtomatisk jämfört med de större lemmusklerna. EOMs består till 80 % av enkelinnerverade twitchfibrer med en hög avfyrningsfrekvens. Detta ökar deras känslighet för trötthet. Av alla EOM:er är det mediala rektusmuskeln (MR) som är vanligast att drabbas. En involvering av MR resulterar i dålig adduktion och inkompetent strabism.

Klinisk diagnos

Man bör ha hög misstanke om MG när patientens anamnes och huvudsakliga tecken och symtom tyder på variabel muskelsvaghet och trötthet som förvärras på kvällen eller vid långvarig användning och förbättras vid vila. Ett snabbt test på kontoret kan vara att be patienten att titta upp och hålla den positionen och sedan observera om det finns en trötthet i levatormuskeln så att de övre ögonlocken börjar driva nedåt medan patienten tittar upp. Den definitiva diagnosen ställs genom olika kliniska, farmakologiska och serologiska tester.

Diagnostiska tester

Edrophonium (Tensilon) Test:

Edrophoniumklorid hämmar acetylkolinesteras och förlänger därmed närvaron av acetylkolin vid den neuromuskulära korsningen. Detta resulterar i ökad muskelstyrka. Detta test är endast användbart hos patienter med objektiva, mätbara fynd vid fysisk undersökning, som ptosis eller en tropia. Vid ptos är ett positivt test en höjning av ögonlocken 2-5 minuter efter administrering av Tensilon. Ett negativt svar är ingen förbättring inom 3 minuter. Jämfört med andra diagnostiska test har Tensilon-testet en relativt låg känslighet, cirka 60 % för MG. Falskt positiva resultat förekommer hos patienter med Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome (LEMS), Amyothrophic Lateral Sclerosis (ALS) och lokaliserade intrakraniella masslesioner. Edrophoniumklorid kan orsaka överaktivering av det parasympatiska systemet och orsaka oönskade biverkningar som svimning, yrsel, ofrivillig avföring, svår bradykardi, apné och till och med hjärtstillestånd. Det är viktigt att alltid ha atropin till hands om sådana biverkningar skulle inträffa.

Testning med repetitiv nervstimulering (RNS):

Detta är det vanligaste elektrodiagnostiska testet för MG, med en specificitet på 95 %. Nerven som ska undersökas stimuleras elektriskt sex till tio gånger med 2 till 3 Hertz. Compound muscle action potential (CMAP) registreras via ytelektroder som placeras på muskeln i fråga. Ett positivt test är en progressiv minskning av CMAP-amplituderna inom de första 4-5 stimuleringarna. RNS-testning är positiv hos cirka 75 % av patienterna med generaliserad MG, men är positiv hos endast 50 % av patienterna med okulär MG. Falskt positiva resultat ses vid LEMS, ALS och polyomyosit.

Singelfiber EMG:

Singelfiber EMG är mycket känsligt för okulär myasteni, med en känslighet på 88-99 %. Detta är ett bra diagnostiskt test för medfödd myasthenia gravis.

Sömntest:

Sömntestet är ett enkelt kliniskt test. Patienten ombeds notera om det finns en markant förbättring av symtomen vid uppvaknandet. Detta kan göras på kontoret om patienten är mycket sömnig!

Ice Test:

Detta är också ett enkelt diagnostiskt test som kan göras på kliniken. Det är mycket känsligt och specifikt för MG. Is testet är användbart för ptosis. Ett ispaket appliceras på det drabbade övre ögonlocket i 2-5 minuter. Ett positivt test är en förbättring av ptosen med > 2 mm eller mer. Denna övergående förbättring av ptosen beror på att kylan minskar acetylkolinesterasnedbrytningen av acetylkolin vid den neuromuskulära korsningen. Mer acetylkolin samlas i korsningen och ökar därför muskelkontraktionen. Långvarig kylning kan dock potentiellt minska muskelkontraktiliteten och resultera i ett falskt negativt resultat.

Laboratorietester

Serum anti-ACh-receptor-antikroppstiter:

Denna analys mäter tre olika anti-ACh-receptor-antikroppar som finns i MG: bindande antikroppar, blockerande antikroppar och modulerande antikroppar. Bindande antikroppar finns hos 85-90 % av de systemiska MG-patienterna och 50 % av de okulära MG-patienterna. När de bindande antikropparna är negativa testas sedan de blockerande och modulerande antikropparna.

Och även om detta test är relativt känsligt och specifikt för MG, kommer 10 till 15 % av patienterna med systemisk MG att testa negativt, liksom 30 till 50 % av patienterna med okulär MG. Falskt positiva resultat förekommer hos patienter med immunsjukdomar i levern, tymom utan MG, LEMS, de med primär lungcancer och hos en liten andel äldre personer.

Serum anti-Muscle-Specific Kinase Antibody Titer:

MuSk-analyser används när anti-ACh-receptor-antikroppstitrar är negativa men klinikern har en stark klinisk misstanke om MG.

Differentialdiagnos

Differentialdiagnosen för MG är omfattande. På grund av dess variabilitet i de presenterade symtomen kan MG efterlikna många sjukdomar. Det är viktigt att komma ihåg att närvaron av pupillära abnormiteter utesluter diagnosen MG.

Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome (LEMS) kan ses som motsatsen till MG. De kliniska dragen i LEMS inkluderar proximal muskelsvaghet och hyporeflexi med förbättring av symtomen med upprepad muskelstimulering. LEMS orsakas av antikroppar riktade mot presynaptiska kalciumkanaler. Den är associerad med småcellig lungcancer.

Med tanke på att ptos är det vanligaste förekommande symtomet vid MG är det viktigt att gå igenom dess differentialdiagnostik. Ptos definieras som marginal till reflexdiameter 1 (MRD 1) på mindre än 2 mm eller en asymmetri på mer än 2 mm mellan ögonen. Normal palpebralspalts (PF) vertikala längd är ca 9 mm, ett ptotiskt ögonlock har en PF < 9 mm. Myasthenia gravis med ptos har en omfattande differentialdiagnos. Detta inkluderar: en intrakraniell lesion, tumör, hypofysadenom, aneurysm, fascikulär lesion av CN 3, evolverande CN 3-palsy, postviral neuropati, sköldkörtelrubbningar*, migrän, meningit, Horners syndrom, levatoraponeuros, kronisk progressiv extern oftalmoplegi (CPEO) och utvecklingsmykopati i levator palpebrae superioris-muskeln.

Diplopi är ett annat vanligt symtom. Ett varierande mönster av diplopi utan pupillär involvering bör föra MG högst upp på din differentialförteckning.

* Sköldkörtelögonsjukdom förekommer i samband med MG hos upp till 5 % av patienterna.

Medicinsk behandling

Medicinsk behandling omfattar acetylkolinesterashämmare, pyridostigmin (Mestinon), orala steroider och immunomodulatorer. Dessa läkemedel har ingen effekt på den underliggande sjukdomsprocessen, de är enbart till för att hjälpa till att hantera symtom.

Acetylkolinesterashämmare minskar hydrolysen av ACh genom enzymet acetylkolinesteras vid den synaptiska klyftan. Genom att hämma hydrolysen av ACh stannar ACh som frigörs från den presynaptiska klyftan längre vid NMJ, vilket ger muskeln en längre aktiveringsperiod. Pysidostigmin är en långverkande kolinesterashämmare som används för att behandla okulär MG. Orala steroider används som komplement. Immunomodulatorer är reserverade för refraktära fall.

Kirurgi

Kirurgiskt avlägsnande av thymuskörteln rekommenderas för behandling av symtomatisk MG. Ungefär 66 % av MG-patienterna har thymushyperplasi (thymom) med bildning av germinalcenter, och 10 % av patienterna har en thymustumör. I denna lymfoida vävnad interagerar B-celler med hjälpande T-celler för att producera anti-ACh-receptorantikroppar. Som sådan förbättras symtomen på MG i allmänhet efter tymektomi. tymektomins roll vid rent okulär myasteni är diskutabel, men den kan spela en liten roll i hanteringen av symtomen.

Komplikationer

Komplikationer vid MG uppstår sent i sjukdomen när större muskelgrupper blir involverade. Dysfagi och dyspné bör höja den röda flaggan eftersom dessa två symtom kan leda till andningssvårigheter och i slutändan till döden.

Myastheniska kriser är exacerbation av symtom orsaka vara en förvärrande faktor. Myasteniska kriser kan vara livshotande. Försvårande faktorer är bland annat graviditet, känslomässig stress, infektioner, överdriven alkohol, UV-ljus, extrema temperaturer, sköldkörtelsjukdomar och vissa mediciner. Mediciner som klorokin, kinidin, prokainamid, prednison, litium, fenytoin, cisplatin, magnesium, statiner, betablockerare, kalciumkanalblockerare, Botox, polymyxin och aminoglykosider har varit kända för att påskynda vilande MG och utlösa myastheniska kriser.

Prognos

Prognosen för MG, oavsett om den är okulär eller systemisk, är generellt sett hyfsad så länge symtomen är välkontrollerade och det inte finns någon sjukdomsprogression till att involvera större muskelgrupper såsom andningsmuskler och muskler som är involverade i sväljningen. Kom ihåg att 85 % av de patienter som först uppvisar okulär MG kommer att utveckla systemisk MG inom två år efter diagnosen.

Tillkommande resurser

• Boyd K, DeAngelis KD. Myasthenia Gravis. American Academy of Ophthalmology. EyeSmart® Eye health. https://www.aao.org/eye-health/diseases/myasthenia-gravis-list. Tillgänglig 19 mars 2019.