Missanelli är född och uppvuxen i Bristol, Pennsylvania, och började sin karriär där som tidningsskribent på Philadelphia Inquirer och gick så småningom över till radion där han arbetade på 610 WIP och 93.3 WMMR.Missanelli började på WPHL-TV år 2000 där han arbetade som sportchef och ankare. Han lämnade stationen 2003 när hans kontrakt löpte ut. I januari 2010 undertecknade han ett nytt flerårigt avtal med ESPN:s dotterbolag 97.5 The Fanatic. Han fick sparken från 610 WIP i januari 2003 och började ett program tillsammans med Joe Conklin på WMMR. Missanelli är också professor vid Saint Joseph’s University.
I en intervju med Philadelphia Eagles kicker David Akers kallade Missanelli Eagles kicker för en ”tjej” och kritiserade honom för att inte vara ”en riktig idrottsman” och hänvisade till honom som ”bara en kicker”.
2006 fick Missanelli sparken från WIP efter ett bråk med en producent på plats där det påstods att han slog producenten
Missanelli har upprepade gånger kämpat mot Philadelphias fans uppfattningar, som han själv har skrivit: ”Låt mig försäkra att när jag sliter i en gäst, som Michael Wilbon, Skip Bayless eller Keith Law, så är det av en god anledning som inte har något med mig personligen att göra och allt har att göra med att jag vill hjälpa de människor som alldeles för länge har varit tvungna att trampa i det smutsiga vattnet av Philly-fansens uppfattning, som har främjats av lata nationella medietöntar.”
I juli 2010 presenterade Philadelphia Magazine Missanelli i en artikel som beskrev kriget om tittarsiffrorna för sportradio i Philadelphia.
År 2017 fick Missanelli sparken från sitt gig på 6ABC för kommentarer han gjort om en kvinnlig ESPN-kommentator.
I maj 2020 hamnade Missanelli i en hetsig debatt med producenten Tyrone Johnson och sportuppdateringsankaret Natalie Egenolf om en incident där en vit kvinna felaktigt kallade på polisen mot en svart man i Central Park, när hon var i sändning för 97.5 The Fanatic och i tv. Strax innan reklamfilmen bröts kunde man se Missanelli skjuta upp sitt headset i ilska. När programmet kom tillbaka till tv:n kunde man se Missanelli och Johnson skrika åt varandra. De var dämpade, men Missanelli pekade på sitt finger i ilska och verkade svära åt Johnson.