Introduktion
Depression är ett allvarligt handikappande hälsoproblem med hög incidens över hela världen.1 Mekanismen för dess uppkomst och utveckling är dock fortfarande oklar. Nya studier tyder på att den mikrobiella axeln mellan tarm och hjärna kan påverka människors humör och beteende på olika sätt. Genom att interagera med vagusnerven, direkt förändra det centrala nervsystemets funktion, påverka tarmens nervsystem, förändra hjärnans plasticitet2 , aktivera immunförsvaret och även på fler sätt3,4 kan dessa villkorligt patogena bakterier orsaka sjukdomen. Allt fler bevis har hittats som leder till tron att sambandet mellan tarmmikrobiota och depression är betydande.
I fallet med en depressionsmodell för möss visade sig förändringarna i tarmmikrobiota och den fekala metaboliska fenotypen korrelera med depression genom 16S rRNA-sekvensering och forskningsmetoder baserade på metabolomik med vätskekromatografi-masspektrometri.5 Dessutom har tre studier visat att bakteriefria möss uppvisade ett mer depressionsliknande beteende efter att ha transplanterats tarmmikrobiota från deprimerade personer.6-8 Dessa djurförsök tyder på att störningar i tarmmikrobiota kan orsaka depression. Dessutom kan man inte heller bortse från de ökande bevisen på kontinuerliga immuninflammatoriska reaktioner på låg nivå i den patologiska processen för utveckling av depression,5,9 eftersom källan till dessa immuninflammatoriska reaktioner troligen är relaterad till störningar i tarmmikrobiotan. För det första kan bakterierna i Firmicutes i tarmmikrobiota fermentera kolhydrater till en mängd kortkedjiga fettsyror (SCFA),10 och bristen på dessa SCFA kan leda till försämrad tarmbarriärfunktion.11 När sedan många betingade patogener och deras metaboliter i tarmkanalen korsar barriären och stimulerar immunsvaret bildas ”tarmläckage”, vilket kan påverka förekomsten och utvecklingen av sjukdomen.12 Detta kan stödjas av studien av Yu et al, som visade att det fanns en signifikant minskning av Firmicutes hos deprimerade möss.13 En annan studie fann också en signifikant korrelation mellan stressinducerade beteendeförändringar hos möss och störningen av Firmicutes i tarmmikrobiota.14 Hos patienter med inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) är mängden Faecalibacterium prausnitzii i Firmicutes minimal, och minskningen av andelen bakterier var förknippad med en minskad skyddsfunktion för tarmslemhinnan.15 Dessa studier tyder på att Firmicutes, som en skyddande faktor i tarmen, förtjänar att undersökas ytterligare.
Det kan konstateras att Firmicutes och Bacteroidetes fortfarande är två huvudfokus i de humanstudier som rör tarmmikrobiota och depression. På olika nivåer har vissa skillnader i tarmmikrobiota visats mellan patienter och den friska kontrollgruppen (HC), men resultaten av studier om Firmicutes är inkonsekventa. I studien av Jiang et al16 konstaterades en signifikant minskning av Firmicutes. I tre andra studier fanns det dock ingen uppenbar skillnad i Firmicutes på fylumnivå.6 Dessutom minskade vissa bakterier som är associerade med Firmicutes kraftigt på lägre nivåer medan andra uppvisade en viss ökning. Att dessa resultat är inkonsekventa kan bero på följande faktorer: 1) HC-referensgruppen var inte helt normal. 2) De rekryterade patienternas individuella hälsotillstånd var olika. 3) Patienternas åldersspann varierade i dessa studier. 4) Effekterna av relaterad behandling. 5) Skillnader i kost mellan typiska symtom och atypiska symtom på depression. Även om resultaten från olika studier är inkonsekventa kan störningen av Firmicutes fortfarande betraktas som ett av kännetecknen för patienter med depression.
För att utforska ett säkrare samband mellan störningen av Firmicutes och förekomsten och utvecklingen av depression justerade vi inklusionskriterierna för att bättre begränsa de ovan nämnda faktorernas eventuella inverkan på tarmmikrobiotan, så att vi undviker den inkonsekvens som förekommit i tidigare studier. Vi strävar efter att klargöra förändringarna av Firmicutes hos patienter med depression och deras relaterade effekter.
Material och metoder
Deltagare
Denna studie godkändes av etikkommittén vid Peking University Sixth Hospital och Beijing Hospital of Chinese Traditional and Western Medicine. Klinisk information samlades in på Beijing Hospital of Chinese Traditional and Western Medicine. Alla försökspersoner undertecknade sitt skriftliga informerade samtycke före deltagandet. Den kliniska informationen och provinsamlingen genomfördes efter att ha fått alla försökspersoners informerade samtycke, och hela förfarandet överensstämde med direktiven i Helsingforsdeklarationen.
Vi rekryterade försökspersoner enligt ett omarbetat inklusionskriterium med emendering av tidigare studier.6,8,16-18 Vissa justeringar gjordes i enlighet med de specifika medicinska standarderna i Pekingregionen. Från den 30 mars till den 30 juni 2018 rekryterade vi 30 patienter med depression, där 27 uppfyllde studiekriterierna och bildade gruppen för major depressive disorder (MDD). 27 friska försökspersoner valdes sedan ut som HC-grupp enligt MDD-gruppens ålder och kön. Båda grupperna är Han-kinesiska invånare som bor i Peking sedan länge, utan speciella matvanor och deras BMI varierar mellan 18 och 30 kg/m2. MDD-gruppen uppfyllde de diagnostiska kriterierna för ICD-10 MDD; de befann sig i den första episoden och var utan systemisk antidepressiv behandling. De depressiva episoder som orsakades av organiskt och substansmissbruk och de med atypiska egenskaper uteslöts. HC-gruppen bedömdes av två certifierade behandlande läkare för att utesluta andra psykiska sjukdomar.
Därtill kommer att vi, genom att noggrant undersöka de tillvägagångssätt som tillämpats i tidigare undersökningar19 , också satte strängare begränsningar på uteslutningskriterierna. Vi granskade de tidigare medicinska uppgifter som försökspersonerna lämnat och ingen av följande försökspersoner ingick i den här studien: 1) lider av någon annan kronisk sjukdom som kan påverka stabiliteten hos tarmmikrobiota, t.ex. högt blodtryck, diabetes mellitus, metaboliskt syndrom, immunbrist, autoimmun sjukdom, cancer, IBD, diarré under de senaste 3 månaderna; 2) läkemedel som påverkar tarmmikrobiota har använts under de senaste 6 månaderna, inklusive antibiotika, glukokortikoider, cytokiner, stora doser probiotika och biologiska agenter, och så vidare; 3) gastroskopi, koloskopi eller bariummåltid i matsmältningskanalen har utförts under de senaste 6 månaderna, 4) personer som genomgått större gastrointestinal kirurgi (kolecystektomi, blindtarmsresektion och resektion av tarmkanalen) under de senaste 5 åren, 5) personer med begränsad rörelseförmåga på grund av en allvarlig fysisk eller psykisk sjukdom, 6) personer som har genomgått betydande kostförändringar under de senaste 6 månaderna, och 7) gravida kvinnor.
Klinisk informationsinsamling
Vi samlade in allmän information om alla försökspersoner genom frågeformulär. Den allmänna informationen omfattar ålder, kön, ras, längd, vikt, tidigare sjukdomshistoria, läkemedelshistoria, rökningshistoria och dryckeshistoria.
16S rRNA-amplifiering och sekvensering
Deltagarnas avföringsprov lades själva i sterila behållare och samlades in på avföringscentret av specialist. Alla 54 färska avföringsprover förvarades vid -80 °C före DNA-extraktion. DNA extraherades från 200 mg avföringsprov med hjälp av PowerSoil DNA Kit (Missouri Biotechnology Association, Jefferson, MO, USA) och arbetades enligt tillverkarens anvisningar. V3-V4-regionen av 16S rRNA amplifierades och observerades med universella primerpar 341F (5′-GGACTACHVGGGTWTCTAAT-3′) och 805R (5′-ACTCCTACTACGGGAGGCAGCAGCAG-3′) med KAPA HiFi HotStart ReadyMix (KAPA Biosystems, Inc., Wilmington, MA, USA). Unika streckkoder på 8 nt lades till primerna i olika prover. PCR utfördes under cykliska förhållanden: 95 °C i 5 minuter, 20 cykler av 98 °C i 20 sekunder, 58 °C i 30 sekunder, 72 °C i 30 sekunder och 72 °C i 5 minuter. Vi tillsatte 10 pmol primers och 100 ng mallar till 50 μL PCR-reaktioner, sedan utfördes PCR i tre exemplar och PCR-produkterna sammanfördes. QIAquick Gel Extraction Kit (QIAGEN, Hilden, Tyskland) användes för att välja ut DNA-segment i rätt storlek. Alla utvalda DNA-segment sekvenserades i parvis-end-läge med Illumina HiSeq2500 i Novogene Bioinformatics Institute, Beijing, Kina.
Statistiska analyser
Demografisk analys
Det statistiska paketet SPSS 23.0 för Windows användes för dataanalys. Demografiska data och kliniska egenskaper jämfördes mellan grupperna. Kontinuerliga variabler utfördes med hjälp av t-test för oberoende prover. Signifikansnivån sattes till 0,05 (tvåsvansad).
Analys av sekvenseringsdata
Raw reads demultiplexerades med hjälp av seqtk (https://github.com/lh3/seqtk). Paired-end reads sammanfogades med FLASH och kvalitetsfiltrerades med Trimmomatic: par med >15 nt överlappning sammanfogades;20,21 sammanfogade sekvenser trimmades där genomsnittlig kvalitetspoäng över 4 baser fönstret var <20, och sekvenser som innehöll tvetydiga baser eller <400 bp togs bort. Alla kvalificerade sekvenser sammanfördes och operativa taxonomiska enheter (OTU) valdes ut med hjälp av skriptet pick_open_reference_otus.py från QIIME 1.9.1,22 och chimärer togs bort genom att sekvenserna anpassades till ”guld”-referensdatabasen med hjälp av UCHIME. OTU-sekvenserna tilldelades en taxonomi med hjälp av assign_taxonomy.py från QIIME. Alla representativa sekvenser (OTU) kartlades mot Greengenes-databasen23 med hjälp av UCLUST-algoritmen med 97 % identitet.24 Representativa sekvenser anpassades med mafft,25 och fylogenetiska träd genererades med FastTree med hjälp av QIIME.26 Singletons och OTU:er som endast förekommer i ett prov togs bort, och OTU-tabellen förkortades med hjälp av QIIME.
ACE-, Chao1- och Shannon-diversitetsvärden beräknades med hjälp av vegan,27 och statistiska tester utfördes med hjälp av R.28 Faiths fylogenetiska diversitet analyserades med hjälp av alpha_diversity.py och compare_alpha_diversity.py från QIIME. Oviktade och viktade Unifrac-avstånd beräknades med beta_diversity.py från QIIME, och huvudkoordinatanalys (PCoA) utfördes med hjälp av R. Signifikanstest av Faiths fylogenetiska mångfald utfördes med hjälp av Monte Carlo-permutationstest i QIIME, och alla andra signifikanstester utfördes med hjälp av Wilcoxon-test i R.
Taxonomiska biomarkörer i HC- och MDD-grupperna analyserades med hjälp av LEfSe (linear discriminant analysis Effect Size), och taxa med P-värde <0,01 och LDA-poäng >2,0 valdes ut som biomarkörer. Metagenomens funktionella profilering förutsades med hjälp av PICRUSt,29 och de novo OTU:erna togs bort före förutsägelsen av den funktionella profileringen i enlighet med manualen för PICRUSt. Predikterade KO:er (KEGG-ortologi) och vägar analyserades med hjälp av STAMP,30 och P-värde <0.01 användes för att plocka ut differentiella KOs och vägar mellan HC- och MDD-prover.
Resultat
Demografiska data och kliniska egenskaper hos försökspersonerna
Vi rekryterade totalt 54 försökspersoner, inklusive 27 patienter med MDD och 27 HC:s. Båda grupperna hade samma förhållande mellan män och kvinnor på 7:20. Medelåldern i patientgruppen var 48,7±12,8 och HCs var 42,3±14,1. Som tabellen visar fanns det ingen signifikant skillnad i ålder, längd, vikt och BMI mellan de två grupperna (tabell 1).
  |
Tabell 1 Demografiska och kliniska egenskaper |
OTU-plockning
Rå sekvenseringsavläsningspar från proverna varierar från 11 015 till 1 035 838, och längden på avläsningarna är 250 bp. Efter sammanslagning av parvis läsning, kvalitetsfiltrering och OTU-klustering är de tillgängliga sekvenserna för proverna mellan 3 505 och 662 238. Utnyttjandegraden för de totala läsningarna är 52,26 %. Efter OTU-plockning och taxonomisk tilldelning plockades 2 888 OTU från alla sekvenser, och 183 kända taxa identifierades.
Den lägre mångfalden av tarmmikrobiota hos MDD-patienter
Våra resultat visar att alfa-diversitetsindex hos HC är högre än hos MDD-patienter (figur 1). Chao1- och ACE-diversitetsindex kan användas för att bedöma artrikedomen i proverna. Dessa två index är båda signifikant högre hos HC än hos MDD (P<0,0008, Wilcox-test), vilket tyder på att det finns rikare arter hos friska människor. Shannon-indexet kan användas för att uppskatta arternas jämnhet och rikedom i proverna, vilket är signifikant högre i prover med HC än i prover med MDD (P=0,003, Wilcox-test), vilket tyder på att friska människor har högre artdiversitet. Faiths fylogenetiska mångfaldsindex kan användas för att uppskatta den fylogenetiska mångfalden av arter inom ett prov, och detta index är också signifikant högre i prover med hög blodcirkulation än i prover med långvarigt sjukdomstillstånd (P=0,04, Monte Carlo-permutationstest). Allt detta tyder på att det finns en signifikant minskning av mångfalden av tarmmikrobiota hos personer med MDD jämfört med personer med HC. PCoA-plotten baserad på det viktade Unifrac-avståndet visar också att proverna från MDD och HC tydligt skiljer sig åt i samhällsprofilen (figur 2). Efter taxonomisk indelning är den relativa abundansen av Bacteroides och Firmicutes de två största fylerna i både HC- och MDD-proverna, som tillsammans uppgår till 92 % relativ abundans i HC-proverna och 90 % i MDD-proverna (figur 3A). En annan stor skillnad mellan HC- och MDD-proverna är den procentuella andelen av fylumet Firmicutes (figur 3B). Den genomsnittliga relativa abundansen av Firmicutes i HC-proverna är 43,46 %, medan den i MDD-proverna endast är 28,72 % (P=0,00016, Wilcox-test).
 |
Figur 1 Alfa-diversitet i HC- och MDD-proverna. |
 |
Figur 2 Betadiversifiering av HC och MDD. |
 |
Figur 3 Taxa på fylumnivå för HC och MDD. |
Taxonomiska biomarkörer i HC är alla från Firmicutes
Totalt finns det 13 taxonomiska biomarkörer som hittats med P-värde <0.01 (Kruskal-Wallis-test) och LDA-poäng (log 10) >2,0, varav sju är berikade i HC och sex är berikade i MDD (figur 4). De sex biomarkörerna i HC är alla från Firmicutes, inklusive Lachnospiraceae, Ruminococcaceae, Coprococcus, Blautia, Clostridiaceae och Dorea. De sex biomarkörer som berikats i MDD kommer från proteobakterier (Oxalobacter och Pseudomonas) och Firmicutes (Parvimonas, Bulleidia, Peptostreptococcus och Gemella).1 Detta tyder på att Firmicutes är det viktigaste fylum som är korrelerat med depression.
 |
Figur 4 Taxonomiska biomarkörer i HC och MDD. |
Funktionsprofileringsprediktion
Det finns elva KEGG-banor som är berikade i MDD (P<0.01, Welch’s t-test), inklusive lipopolysackaridbiosyntes, ubikinon och annan terpenoid-kinonbiosyntes, nedbrytning av glykosaminoglykaner, biosyntes av glykosfosfingolipider, nedbrytning av toluen, cellulära antigener, proteindosering och -absorption, biosyntes av steroidhormoner, liponsyrametabolism. Sex vägar är berikade i HC, inklusive sporulering, bakteriella motilitetsproteiner, bakteriell kemotaxis, nitrotoluennedbrytning, groddning, syntes och nedbrytning av ketonkroppar (figur 5). Dessa mikrobiotaförändringar hos MDD-patienter och effekterna i metaboliter kan undersökas ytterligare i framtida studier.
 |
Figur 5 Predikterade differentiella KEGG-vägar i HC och MDD. |
Diskussion
Firmicutes står för cirka 40-65 % av kolonens eller den fekala mikrobiotan. Enligt resultaten av tidigare 16S rRNA-sekvensering omfattar den dominerande floran tre stora Clostridium-kluster (IV, IX och XIV), medan andra kluster har lägre abundans.10 I vår studie visar det sig att det totala innehållet av Firmicutes hos patienter med depression var signifikant lägre än i den friska gruppen; detta stämmer överens med resultaten från Jiang et al.16. På genusnivå föll de signifikant minskade genus av Firmicutes huvudsakligen i tre familjer, vilka är Faecalibacterium av Ruminococcaceae och Dorea, medan Coprococcus av Lachnospiraceae har den mest signifikanta skillnaden (P<0,001). Dessa släkten tillhör Clostridium kluster IV respektive XIVa och kan metabolisera olika kolhydratsubstrat för att bilda olika SCFA som acetat, butyrat och laktat.10 En minskning av dessa fermentationsrelaterade bakterier leder till en minskad produktion av SCFA, vilket i sin tur leder till dysfunktion i tarmbarriären.11 Denna naturliga barriärfunktion försvagas, flera antigena ämnen exponeras och den svaga tarmkanalen blir en källa till inflammation.
I tidigare studier har man betonat att SCFA som produceras i tarmen spelar en viktig roll för att förbättra kroniska inflammatoriska sjukdomar och främja kolonens epitelceller. Det har rapporterats att SCFAs kan hämma produktionen av proinflammatoriska cytokiner, öka IL-10-uttrycket, aktivera regulatoriska T-celler (Tregs) och lindra inflammation i tjocktarmen.31,32 SCFAs inkluderar huvudsakligen acetat, propionat och smörsyra, som har betydande effekter på tarmepitelcellernas proliferation, differentiering och metabolism. Bland dem kan butyrat inte bara ge energi till det långa epitelet utan även stärka kolonens försvarsbarriär. Dessutom kan smörsyra också spela en roll för immunreglerande cellcykelhämning, induktion av programmerad celldöd och celldifferentiering i olika celltyper. Nya bevis tyder på att butyrat och propionat är nycklar till regleringen av Foxp3+ produktion av Tregs, medan Tregs spelar en viktig roll för att undertrycka inflammatoriska reaktioner.33 Eftersom de flesta bakterier som producerar smörsyra tillhör Firmicutes,11 försvagas dessa skyddsfaktorer i och med minskningen av Firmicutes, och kroppen utsätts ytterligare för risken för inflammation.
Ett antal studier har indikerat att cytokiner och inflammation är nära relaterade till depressiva symptom hos patienter med depression. Det har föreslagits att depression kan ses som en grupp symtom orsakade av perifer inflammation och ett svar på inflammation.34,35 En metaanalys tyder på att koncentrationen av IL-6 och TNF-α i blodet är signifikant förhöjd vid depression utan någon fysisk sjukdom.36 Ett stort antal longitudinella studier har visat att exogena cytokiner kan förvärra depressiva symtom.37-41 På samma sätt kan injektion av lipopolysackaridendotoxin eller relaterat vaccin öka både proinflammatoriska cytokinkoncentrationer och depressiva symtom.42-44 I studien av Zhang et al. på möss konstaterades det att det fanns en signifikant minskning av Firmicutes i stressmodellen med socialt nederlag, medan förändringen av proteobakterier inte var signifikant. De fann också att intravenös injektion av MR16-1 inducerar antidepressiva effekter genom att normalisera den förändrade sammansättningen av tarmmikrobiomet.45 Detta stämmer överens med vår slutsats.
Det är dessutom möjligt att vissa cellmedierade immunprocesser också är involverade i utvecklingen av depression.46 Två metaanalyser har visat att det finns flera aktiveringar av cellulära immunvägar hos patienter med depression.36,47 Även om det för närvarande inte finns några direkta bevis för att låggradig inflammation hos depressiva patienter härrör från tarmen, finns det allt fler bevis för att tarmmikrobiotan är viktig för att orsaka denna inflammatoriska process. Även om vissa prekliniska och kliniska studier har bekräftat de positiva effekterna av probiotiskt tillskott på depressiva symtom, visade en metaanalys att probiotiskt tillskott har en övergripande obetydlig effekt på humöret.48 Därför är det fortfarande nödvändigt att ytterligare klargöra förändringarna av tarmmikrobiotan vid depression, vilket skulle kunna hjälpa de riktade tillskotten att uppnå en bättre effekt.
Slutsatsen i vår studie var att det finns en signifikant störning av tarmmikrobiotan hos patienter med depression, där Firmicutes minskade signifikant. Defekter i Firmicutes kan leda till depression i SCFA, vilket kan vara den fysiologiska grunden för låginflammation vid depression. I framtiden kan vi ytterligare utforska Firmicutes roll i depression genom metoden multiomics.
Begränsning
Denna studie har fortfarande vissa begränsningar. För det första var den provstorlek vi använde jämförelsevis liten på grund av ekonomisk begränsning. För det andra, även om resultaten av den här studien stöder att tarmmikrobiota spelar en roll i utvecklingen av depression, kan vi för närvarande inte undersöka hur exakt tarmmikrobiota förändrades tillsammans med denna process. I framtida studier bör förändringarna i tarmmikrobiota observeras ytterligare i högriskgrupper under hela deras eventuella utveckling av symtom. För det tredje saknas relevanta inflammatoriska indikatorer i denna studie. Slutligen, även om vi noggrant valde ut försökspersoner i syfte att minska påverkan av relaterade faktorer på tarmmikrobiotan, behöver vissa störande faktorer, såsom kost, fortfarande mer kontroll eller detaljerade bedömningar. Dessutom kan atypiska symtom på depression, såsom girighet och somnolens, också ha en potentiell inverkan på tarmmikrobiotan, vilket kräver en mer detaljerad klassificering av depression i framtida forskning.
Acknowledgments
Vi tackar alla försökspersoner som deltog i den här studien. Alla kostnader för denna studie är självfinansierade.
Oppenläggning
Författarna deklarerar inga intressekonflikter i detta arbete.
|
Kessler RC, Berglund P, Demler O, et al. The epidemiology of major depressive disorder: results from the National Comorbidity Survey Replication (NCS-R). JAMA. 2003;289(23):3095-3105. |
|||
|
Ogbonnaya ES, Clarke G, Shanahan F, Dinan TG, Cryan JF, O’Leary OF. Vuxen hippocampal neurogenes regleras av mikrobiomet. Biol Psychiatry. 2015;78(4):e7-e9. |
|||
|
Foster JA, McVey Neufeld KA. Gut-brain axis: hur mikrobiomet påverkar ångest och depression. Trends Neurosci. 2013;36(5):305-312. |
|||
|
Maes M, Kubera M, Leunis JC. Tarm-hjärnbarriären vid svår depression: tarmslemhinnans dysfunktion med en ökad translokation av LPS från gramnegativa enterobakterier (läckande tarm) spelar en roll i den inflammatoriska patofysiologin vid depression. Neuroendocrinol Lett. 2008;29(1):117-124. |
|||
|
Kiecolt-Glaser JK, Derry HM, Fagundes CP. Inflammation: depression blåser upp lågorna och frossar i värmen. Am J Psychiatry. 2015;172(11):1075-1091. |
|||
|
Kelly JR, Borre Y, O’Brien C, et al. Transferring the blues: Depressionsassocierad tarmmikrobiota inducerar neurobeteendeförändringar hos råtta. J Psychiatr Res. 2016;82:109-118. |
|||
|
Li B, Guo K, Zeng L, et al. Metabolitidentifiering i lever från muslever med fekal mikrobiotatransplantation och kombinerad proteomik med lever från muslever med kronisk oförutsedd mild stress. Transl Psychiatry. 2018;8(1):34. |
|||
|
Zheng P, Zeng B, Zhou C, et al. Gut microbiome remodeling induces depressive-like behaviors through a pathway mediated by the host’s metabolism. Mol Psychiatry. 2016;21(6):786-796. |
|||
|
Lotrich FE. Inflammatorisk cytokinassocierad depression. Brain Res. 2015;1617:113-125. |
|||
|
Duncan SH, Louis P, Flint HJ. Odlingsbar bakteriell mångfald från den mänskliga tjocktarmen. Lett Appl Microbiol. 2007;44(4):343-350. |
|||
|
Stilling RM, van de Wouw M, Clarke G, Stanton C, Dinan TG, Cryan JF. Butyrats neurofarmakologi: brödet och smöret i axeln mikrobiota-gut-hjärnan? Neurochem Int. 2016;99:110-132. |
|||
|
Diehl GE, Longman RS, Zhang JX, et al. Mikrobiota begränsar trafikering av bakterier till mesenteriska lymfkörtlar av CX(3)CR1(hi) celler. Nature. 2013;494(7435):116-120. |
|||
|
Yu M, Jia H, Zhou C, et al. Variationer i tarmmikrobiotan och fekal metabolisk fenotyp som är associerad med depression med hjälp av 16S rRNA-gensekvensering och LC/MS-baserad metabolomik. J Pharm Biomed Anal. 2017;138:231-239. |
|||
|
Bangsgaard Bendtsen KM, Krych L, Sørensen DB, et al. Gut microbiota composition is correlated to grid floor induced stress and behavior in the BALB/c mouse. PLoS One. 2012;7(10):e46231. |
|||
|
Sokol H, Seksik P, Furet JP, et al. Low counts of Faecalibacterium prausnitzii in colitis microbiota. Inflamm Bowel Dis. 2009;15(8):1183-1189. |
|||
|
Jiang H, Ling Z, Zhang Y, et al. Altered fecal microbiota composition in patients with major depressive disorder. Brain Behav Immun. 2015;48:186-194. |
|||
|
Lin P, Ding B, Feng C, et al. Prevotella och Klebsiella proportioner i fecal mikrobiella samhällen är potentiella karakteristiska parametrar för patienter med major depression. J Affect Disord. 2017;207:300-304. |
|||
|
Naseribafrouei A, Hestad K, Avershina E, et al. Korrelation mellan mänsklig fecal mikrobiota och depression. Neurogastroenterol Motil. 2014;26(8):1155-1162. |
|||
|
Shen Y, Xu J, Li Z, et al. Analys av tarmmikrobiotadiversitet och hjälpdiagnoser som biomarkör hos patienter med schizofreni: en tvärsnittsstudie. Schizophr Res. 2018;197:470-477. |
|||
|
Magoč T, Salzberg SL. FLASH: snabb längdjustering av korta läsningar för att förbättra genomsamlingar. Bioinformatik. 2011;27(21):2957-2963. |
|||
|
Bolger AM, Lohse M, Usadel B. Trimmomatic: a flexible trimmer for Illumina sequence data. Bioinformatics. 2014;30(15):2114-2120. |
|||
|
Caporaso JG, Kuczynski J, Stombaugh J, et al. QIIME möjliggör analys av sekvenseringsdata med hög genomströmning. Nat Methods. 2010;7(5):335-336. |
|||
|
McDonald D, Price MN, Goodrich J, et al. En förbättrad Greengenes-taxonomi med explicita rangordningar för ekologiska och evolutionära analyser av bakterier och arkéer. ISME J. 2012;6(3):610-618. |
|||
|
Edgar RC. Sökning och klusterindelning som är mycket snabbare än BLAST. Bioinformatics. 2010;26(19):2460-2461. |
|||
|
Katoh K, Standley DM. MAFFT multiple sequence alignment software version 7: förbättringar av prestanda och användbarhet. Mol Biol Evol. 2013;30(4):772-780. |
|||
|
Price MN, Dehal PS, Arkin AP. FastTree: beräkning av stora minimala evolutionsträd med profiler i stället för en distansmatris. Mol Biol Evol. 2009;26(7):1641-1650. |
|||
|
Oksanen J, Blanchet F, Kindt R, Legendre P. Vegan: Community Ecology Package Version 2.0-10, 2013. |
|||
|
R Development Core Team. R: Ett språk och en miljö för statistiska beräkningar. Wien, Österrike: The R Foundation for Statistical Computing; 2013. |
|||
|
Langille MG, Zaneveld J, Caporaso JG, et al. Prediktiv funktionsprofilering av mikrobiella samhällen med hjälp av 16S rRNA-markörgensekvenser. Nat Biotechnol. 2013;31(9):814-821. |
|||
|
Parks DH, Tyson GW, Hugenholtz P, Beiko RG. STAMP: statistisk analys av taxonomiska och funktionella profiler. Bioinformatik. 2014;30(21):3123-3124. |
|||
|
Smith PM, Howitt MR, Panikov N, et al. De mikrobiella metaboliterna, kortkedjiga fettsyror, reglerar kolonens Tregcellshomeostas. Science. 2013;341(6145):569-573. |
|||
|
Sonnenburg ED, Zheng H, Joglekar P, et al. Specificity of polysaccharide use in intestinal bacteroides species determines diet-induced microbiota alterations. Cell. 2010;141(7):1241-1252. |
|||
|
Schippa S, Conte MP. Dysbiotiska händelser i tarmmikrobiota: inverkan på människors hälsa. Näringsämnen. 2014;6(12):5786-5805. |
|||
|
Dantzer R, O’Connor JC, Freund GG, Johnson RW, Kelley KW. Från inflammation till sjukdom och depression: när immunsystemet underkuvar hjärnan. Nat Rev Neurosci. 2008;9(1):46-56. |
|||
|
Raison CL, Capuron L, Miller AH. Cytokines sing the blues: inflammation och depressionens patogenes. Trends Immunol. 2006;27(1):24-31. |
|||
|
Dowlati Y, Herrmann N, Swardfager W, et al. A meta-analysis of cytokines in major depression. Biol Psychiatry. 2010;67(5):446-457. |
|||
|
Caraceni A, Gangeri L, Martini C, et al. Neurotoxicity of interferon-alpha in melanoma therapy: results from a randomized controlled trial. Cancer. 1998;83(3):482-489. |
|||
|
Malaguarnera M, Di Fazio I, Restuccia S, Pistone G, Ferlito L, Rampello L. Interferon alfa-inducerad depression hos patienter med kronisk hepatit C: jämförelse mellan olika typer av interferon alfa. Neuropsykobiologi. 1998;37(2):93-97. |
|||
|
Pavol MA, Meyers CA, Rexer JL, Valentine AD, Mattis PJ, Talpaz M. Pattern of neurobehavioral deficits associated with interferon alfa therapy for leukemia. Neurologi. 1995;45(5):947-950. |
|||
|
Raison CL, Dantzer R, Kelley KW, et al. CSF-koncentrationer av tryptofan och kynureniner i hjärnan under immunstimulering med IFN-alfa: samband med immunförsvar i CNS och depression. Mol Psychiatry. 2010;15(4):393-403. |
|||
|
Schaefer M, Engelbrecht MA, Gut O, et al. Interferon alfa (IFN-alfa) och psykiatriska syndrom: en översyn. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2002;26(4):731-746. |
|||
|
Brydon L, Walker C, Wawrzyniak A, et al. Synergistiska effekter av psykologiska och immuna stressorer på inflammatoriska cytokin- och sjukdomsreaktioner hos människor. Brain Behav Immun. 2009;23(2):217-224. |
|||
|
Geubelle F. . Clin Chim Acta. 1956;1(3):225-228. |
|||
|
Strike PC, Wardle J, Steptoe A. Mild acute inflammatory stimulation induces transient negative mood. J Psychosom Res. 2004;57(2):189-194. |
|||
|
Zhang JC, Yao W, Dong C, et al. Blockering av interleukin-6-receptorn i periferin främjar snabba och långvariga antidepressiva effekter: en möjlig roll för tarm-mikrobiota-hjärn-axeln. Transl Psychiatry. 2017;7(5):e1138. |
|||
|
Leonard B, Maes M. Mekanistiska förklaringar av hur cellmedierad immunaktivering, inflammation och oxidativ och nitrosativ stressvägar och deras följder och samtidiga faktorer spelar en roll i patofysiologin vid unipolär depression. Neurosci Biobehav Rev. 2012;36(2):764-785. |
|||
|
Liu Y, Ho RC, Mak A. Interleukin (IL)-6, tumörnekrosfaktor alfa (TNF-α) och lösliga interleukin-2-receptorer (sIL-2R) är förhöjda hos patienter med major depression: en metaanalys och meta-regression. J Affect Disord. 2012;139(3):230-239. |
|||
|
Ng QX, Peters C, Ho CYX, Lim DY, Yeo WS. En metaanalys av användningen av probiotika för att lindra depressiva symtom. J Affect Disord. 2018;228:13-19. |