Laktatets sura rykte är till stor del ansvarigt för att den glykolytiska vägen har missuppfattats
Mjölk som är sur, där mjölksyra (laktat) upptäcktes för första gången, är den första som sätter tonen för vad som under många år har blivit det negativa varumärket för denna monokarboxylat. När laktat en gång hittades i arbetande muskler gavs omedelbart skulden för muskeltrötthet och styvhet. Redan 1898 visade Fletcher att mjölksyra som han använde (0,05-5,0 %) gav upphov till dödlig stelhet hos en utskuren groda Gastrocnemiusmuskel som doppades i den. Ju högre mjölksyrakoncentrationen är, desto snabbare inträder rigor mortis. Fletcher och Hopkins har dessutom visat att i närvaro av syre förlängdes överlevnaden av den avskurna muskeln, vilket också påskyndade bortskaffandet av laktat från den. Dessa forskare framhöll erkännandet av att kroppen har möjlighet att göra sig av med muskellaktat och att det finns gott om bevis för att ett sådant bortskaffande är effektivast under oxidativa förhållanden. Dogmen att laktat är en muskelprodukt som är ansvarig för trötthet och stelhet, och att aeroba förhållanden förbättrar bortskaffandet av laktat, var således redan väl förankrad bland forskarna i början av 1900-talet. Den är fortfarande väl förankrad i dag bland idrottare och deras tränare. Hill gick ännu längre än Fletcher genom att föreslå att syrets roll vid muskelkontraktur är dubbel, nämligen att minska värmeproduktionens varaktighet och avlägsna laktat från den. Hills ståndpunkt, och så småningom ståndpunkten hos majoriteten av de forskare som arbetade inom detta forskningsområde, var att laktat inte är ett bränsle. Hill hävdade att den uppmätta värmeproduktionen vid oxidation av laktat var mycket lägre än det beräknade värdet vid fullständig förbränning. Det är något förbryllande att en vetenskapsman av Hills rang skulle hävda att om laktat var ett bränsle skulle all energi från dess oxidation frigöras som värme. Det faktum att den uppmätta värmen från laktatoxidationen endast var 12 % av den beräknade värmeproduktionen borde ha indikerat för honom och andra att majoriteten av den energi som frigörs från laktatoxidationen, 88 % av den, skulle kunna omvandlas till en annan form av energi eller användas på ett kontrollerat sätt. De ledande forskarna på området vid den tiden drog faktiskt slutsatsen att laktat är en separat enhet från den som oxideras under muskelrespirationen och som ger energi och koldioxid. Dessutom hävdade de att den energi som avges vid respirationen används för att göra sig av med laktat.
Med ett sådant rykte försökte man skylla laktat för de raserande effekterna av kokainanvändning, eftersom ökade laktatnivåer i blodet hos kokainanvändare upptäcktes eller att ökad laktatproduktion är orsaken till diabetessjukans förödande följder . På 1920-talet hade det centrala temat i dessa och många andra studier varit muskelvävnad och dess glykolytiska bildning av laktat. Processen hade antagits alltid vara anaerob och huvudsakligen ske genom nedbrytning av glykogen. När aerob oxidation äger rum sker den dessutom först efter det att muskeln har kontraherat och dess huvudsyfte är att avlägsna ackumulerat laktat och den acidos som följer med det. Den koldioxid som frigörs under processen beror dessutom på syrans inverkan på vävnadens bikarbonat. Detta tema belyser tydligt laktatens sura rykte, åtminstone när det gäller energimetabolism i musklerna. Förhållandet mellan laktat och glykogen i muskler och så småningom även i andra vävnader, inklusive hjärnan, har varit en komplicerande fråga i förståelsen av glykolysen. ”Otto Meyerhof och Archibald Hill tilldelades tillsammans Nobelpriset i fysiologi eller medicin 1923 för sin upptäckt av det fasta förhållandet mellan syreförbrukningen och laktatmetabolismen i muskeln” . Även om den muskulära omvandlingen av glykogen till laktat fortfarande är omtvistad i dag , hade de båda nobelpristagarna ett långvarigt inflytande på detta forskningsområde. I mitten av 1920-talet hade det blivit en vana att ”skylla på” laktat som ansvarig för alla fysiologiska störningar eller onormala tillstånd. Det finns mer information om forskarnas tendens att ”demonisera” laktat på den tiden. Eftersom majoriteten av forskarna på området för kolhydratmetabolism på den tiden studerade muskelvävnad, påverkade deras tolkning av och åsikter om resultaten av deras studier i hög grad dem som studerade kolhydratmetabolism i andra vävnader, särskilt hjärnan. Det lilla forskarsamhälle som undersökte hjärnglykolysen i slutet av 1920-talet och början av 1930-talet antog således åsikterna från sina kollegor inom området muskelglykolys och accepterade den populära dogmen, enligt vilken laktat är en värdelös slutprodukt som hjärnan eliminerar genom oxidation. Denna uppfattning stod i strid med deras egen uppfattning att resultaten av deras studier kunde tyda på att laktat används oxidativt av hjärnvävnad. Medan Hill och Meyerhof var de ledande forskarna inom området muskelkolhydratmetabolism på 1920- och 1930-talen, var E.G. Holmes deras motsvarighet inom området cerebral kolhydratmetabolism. Tillsammans med sin hustru, B.E. Holmes, publicerade den senare en serie av fyra utmärkta forskningsartiklar som de kallade ”Contributions to the study of brain metabolism” (bidrag till studiet av hjärnans ämnesomsättning). För det första visade de att hjärnans kolhydrater inte är källan till hjärnans laktat; hjärnan kan dock bilda laktat från tillsatt glukos . I den andra studien fastställde de att laktatnivåerna i hjärnan sjunker när blodsockernivån sjunker, vilket leder till brist på glukos i hjärnan. I den tredje artikeln i serien fann Holmes att hjärnvävnad i rumstemperatur eller under anaeroba förhållanden inte uppvisar någon signifikant ökning av laktatnivån eller en signifikant minskning av glykogennivån, men att laktat snabbt försvinner under aeroba förhållanden, medan glykogennivån förblir oförändrad . Holmes fastställde således att glukos är en föregångare till laktat i hjärnan och att laktathalten i hjärnan minskar under aeroba förhållanden. Dessutom visade dessa forskare att hjärnlaktat bildas från glukos som tillförs från blodet och att dess nivåer stiger och sjunker med blodglukosnivåerna, både under hypo- och hyperglykemiska förhållanden. Dessutom visade de att den diabetiska hjärnan inte skiljer sig från den normala hjärnan när det gäller laktatbildning och avlägsnande av laktat under aeroba förhållanden. År 1929 anslöt sig Ashford till Holmes och de två kunde visa att laktatets försvinnande och syreförbrukningen är korrelerade, vilket i huvudsak tyder på ett aerobt utnyttjande av laktat i hjärnvävnad. Vidare visade dessa forskare också att natriumfluorid (NaF), den första kända glykolytiska hämmaren, blockerade både glukosomvandling till laktat och syreförbrukning. Holmes visade i ett preparat av grå substans i hjärnan att syreförbrukningen hämmades fullständigt av NaF i närvaro av glukos. När laktat användes i stället för glukos hämmades dock inte syreförbrukningen av NaF. Följaktligen drog Holmes slutsatsen att omvandlingen av glukos till laktat måste äga rum innan glukos oxideras av hjärngrå substans. Dessa resultat och deras raka slutsats har helt ignorerats i över åtta decennier. Denna okunnighet är särskilt skriande när man betänker att när den glykolytiska vägen uppklarades 1940 hade Holmes och Ashfords artiklar redan funnits tillgängliga i minst ett decennium och borde ha beaktats före tillkännagivandet av denna uppklarning. För 76 år sedan kunde vi alltså ha fått en något annorlunda bild av den glykolytiska vägen i stället för den som, beroende på om det finns syre eller inte, slutar med antingen pyruvat eller laktat. Man borde med säkerhet kunna postulera ett sådant scenario, eftersom de viktigaste aktörerna som var inblandade i konfigurationen av den glykolytiska vägen var klart medvetna om TCA-cykelns existens och dess beroende av glykolysens slutprodukt, en produkt som de antog vara pyruvat, huvudsakligen baserat på Krebs och Johnsons eget förslag om att pyruvat är TCA-cykelns substrat (se nedan).
Krebs och Johnson var noga med att placera ett frågetecken efter sitt förslag om att pyruvat är TCA-cykelns substrat. Upplysarna av den glykolytiska vägen tog dock ett troshopp och accepterade Krebs och Johnsons förslag som ett faktum och ett enkelt val, när man betänker den rådande dogmen om att laktat är den anaeroba produkten av muskelglykolysen och av så dåligt rykte att ingen skulle ha ansett att det var ett substrat för TCA-cykeln. Laktatets negativa rykte förankrade sig därför hos de forskare som arbetade med hjärnvävnad, demonstrerade oxidationen av laktat och menade att för att glukos skall kunna oxideras måste det först omvandlas till laktat. Därför har Holmes-parets , Ashford och Holmes och Holmes och Holmes och Ashfords arbete om hjärnans kolhydratmetabolism ignorerats och förblivit obskyrt än i dag, främst på grund av vana . Denna vana hindrar många forskare från att acceptera nyare uppgifter som ifrågasätter den gamla dogmen om en glykolytisk väg som har två möjliga utgångar, aerob och anaerob. Vi får dock inte glömma att 1940 var både det faktum att enzymerna i TCA-cykeln finns i mitokondrier och den roll som dessa organeller spelar i andningen okända. Då var det också okänt att mitokondrier i sitt membran innehåller enzymet laktatdehydrogenas (LDH), som kan omvandla laktat till pyruvat . Okunskap är förståeligt när det gäller allmänheten, eftersom både tränare och idrottare fortsätter att oförtrutet skylla på mjölksyra som orsak till muskelsmärta efter anaerob ansträngning, till och med så sent som under de olympiska spelen i Rio, trots att detta påstående har vederlagts . Okunskap kan dock inte förklara varför forskarna fortsätter att hålla fast vid det dogmatiska begreppet aerob och anaerob glykolys bland vetenskapsmännen, eftersom den kunskap som finns tillgänglig i dag inte stöder denna dogm. Att många forskare väljer att ignorera eller kringgå denna kunskap beror därför troligen på vana.