Abstrakt
Autistiskt spektrumtillstånd (ASD) definieras av två centrala symtom: förändrad social kommunikation och repetitiva beteenden och/eller begränsade intressen. Hos barn och vuxna med ASD observeras regelbundet irritabilitet, självskadebeteende (SIB) och ADHD-liknande symtom (Attention Deficit and Hyperactivity Disorders). I dessa situationer används ibland farmakologiska behandlingar. Behandlingar baserade på selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) har varit föremål för flera publikationer: fallrapporter och kontrollerade studier, som båda visar att de är effektiva när det gäller de symtom som nämns ovan, även om man inte har nått någon konsensus om hur de ska användas. I denna artikel presenteras fyra kliniska fall av barn som diagnostiserats med ASD och som också uppvisar ADHD-liknande symtom och/eller SIB och/eller andra heteroaggressiva beteenden eller irritabilitet och impulsivitet som behandlats med låga doser fluoxetin.
1. Introduktion
ASD definieras av två centrala symtom: förändrad social kommunikation och repetitiva beteenden och/eller begränsade intressen . Diagnosen kan ställas mycket tidigt, vanligtvis efter 2 års ålder. När det gäller farmakologisk behandling av ASD gäller den endast vissa av symtomen, t.ex. självskadebeteende (SIB), irritabilitet, ångest och ADHD-liknande symtom. Flera studier visar att antipsykotiska läkemedel är effektiva, särskilt sådana av andra generationen; vissa kontrollerade studier visar att vissa centrala symtom förbättras genom behandling med SSRI-preparat . I allmänhet finns det dock ingen större konsensus om vilken typ av SSRI-behandling som är mest effektiv, och metaanalyser visar att det inte finns någon klinisk fördel för vuxna och barn med ASD-population som använder SSRI; vissa rapporterar till och med att SSRI-behandling kan vara skadlig .
Användningen av SSRI hos barn med ASD har varit föremål för flera fallrapporteringsstudier samt några randomiserade kliniska prövningar (RCT) . Cook et al. använde fluoxetin hos 23 barn och vuxna med ASD och mental retardation. I denna studie rapporterades förbättring av vissa symtom samt betydande biverkningar (troligen relaterade till användningen av höga doser: 20 till 80 mg/dag). I en cross-over-studie observerade Hollander et al. en förbättring av det repetitiva beteendet hos 39 barn med ASD med hjälp av en genomsnittlig slutdos på 9,9 mg/dag av fluoxetin. Leventhal et al. publicerade en placebobehandling följt av en randomiserad cross-overstudie där 15 barn med ASD behandlades med fenfluramin. Denna typ av SSRI-behandling ökar serotoninfrisättningen vid en högre dos. Studien visade dock inte på några tydliga fördelar vid användning av denna behandling, trots förbättring av hyperaktivitet samt känslomässiga och sociala reaktioner. King et al. använde citalopram vid behandling av 149 ASD hos barn och visade på en allmän bristande effekt av citalopram. Hollander et al. och McDougle et al. visade att SSRI-preparat var effektiva hos vuxna med ASD: Hollander et al. använde fluoxetin hos 37 vuxna patienter och fann en förbättring av repetitiva beteenden (dos: 20-80 mg/dag). McDougle et al. försök använde fluvoxamin och fann en förbättring av aggression och olämpliga reaktioner hos 30 vuxna patienter (dos max. 300 mg/dag).
I denna artikel presenterar författarna fyra kliniska fall av ASD-diagnostiserade barn med ADHD-liknande symtom och/eller SIB och/eller andra heteroaggressiva beteenden och/eller irritabilitet och impulsivitet. Samtliga behandlades med låga doser fluoxetin, specificerade enligt följande: 2,5 mg/d (flytande formulering) på morgonen under den första veckan, följt av ett flexibelt titreringsschema baserat på vikt och tolerabilitet. Hollander et al:s protokoll återges här, där barn med ASD fick låga doser fluoxetin. Patienterna bedömdes med hjälp av Clinical Global Impression Scales (CGI) under tiden för introduktion av fluoxetin och observation. Ingen hade prövat en SSRI-behandling före det rapporterade försöket.
2. Fall 1
En 8-årig flicka (19 kg) hade en ASD-diagnos enligt DSM-5- och ADI-R-kriterierna baserat på information från föräldrarna. Hon hade också en betydande mental retardation, med allvarlig SIB (slog sitt huvud mot föremål och bet sig i händerna), vilket tvingade hennes omgivning att upprätthålla ett dagligt och permanent fysiskt fasthållande. Hon tillbringar den mesta tiden på ett dagssjukhus. Hon fick följande farmakologiska behandling: risperidon 2 mg/d och cyamemazin 80 mg/d utan att hennes SIB ändrades och till priset av en kraftig avmattning och en tendens till avtrubbning. CGI-värdet för sjukdomens svårighetsgrad låg på fem (tydligt sjuk). Vi minskade och slutade med risperidon och började med valproinsyra. Efter fyra veckor med valproinsyra 400 mg/d i kombination med cyamemazin (60 mg/dygn) förbättrades inte SIB. Därefter lade vi till fluoxetin 2,5 mg/d och ökade det efter en vecka till 5 mg/d och till 10 mg/d under den tredje veckan. Efter en vecka låg CGI-förbättringsskalan (CGI-I) på två; efter tre veckor sjönk den till 1 (mycket mycket förbättrad). Vi observerade också en signifikant minskning av ångest samt att SIB försvann (försvinnande av beteendet som består av att slå och gnugga huvudet mot föremål). Det bör dock noteras att omgivningen behöll bandagen på hennes händer eftersom hon fortsatte att bita i dem, även om hon gjorde det med mindre intensitet än tidigare. Det fanns inga biverkningar. Efter tre månaders fluoxetin är hennes kliniska tillstånd fortfarande stabilt.
3. Fall 2
En 12-årig pojke (70 kg), med DSM-5-kriterier för en ASD och ADI-R som bekräftade denna diagnos, uppvisade extrem irritabilitet, våldsamhet och impulsivitet samt SIB (han hade kastat sju tv-apparater ut genom fönstret). CGI-värdet för sjukdomens allvarlighetsgrad låg på sex (allvarligt sjuk). På det dagssjukhus där han tillbringade större delen av sin tid var det svårt för personalen att hantera hans impulsivitet och oförutsägbarhet. Hans behandling omfattade risperidon 4 mg/d samt loxapin 80 mg/d. Trots denna farmakologiska behandling fortsatte episoderna av aggression och SIBs. Behandlingen ledde till en betydande viktökning (8 kg på 5 månader). Behandling med fluoxetin 2,5 mg/d inleddes och ökades till 5 mg/d efter en vecka och till 10 mg/d i början av den tredje veckan. Efter en vecka fanns en CGI-I-poäng på tre, som minskade till två efter två veckors behandling och till en efter tre veckor. Ett sådant positivt kliniskt svar möjliggjorde en minskning av risperidon till 2 mg/d och av loxapin till 60 mg/d. Behandlingen tolererades väl av patienten och han började gå ner i vikt (4 kg). Efter två månaders fluoxetin är hans kliniska tillstånd fortfarande stabilt.
4. Fall 3
En 6-årig pojke (30 kg) med DSM-5-kriterier och ADI-R för ASD uppvisade problem med SIB och repetitiva beteenden (tvättade händerna i mer än 30 minuter minst två till tre gånger per dag), allvarlig irritation, frekventa gråt, socialt tillbakadragande och olämpligt tal. Behandling med risperidon 2 mg/d hade förbättrat irritabiliteten och delvis SIB, men den hade också lett till en betydande viktökning (fyra kg på tre månader). En minskning av risperidondosen verkade nödvändig. Behandling med fluoxetin 2,5 mg/d påbörjades, vilket snabbt ledde till en minskning av olämpligt beteende (t.ex. impulsivt krypande på marken i klassrummet). Efter en vecka var CGI-I-poängen på två. Dosen ökades gradvis till 5 mg/d den andra veckan och till 7,5 mg/d den tredje veckan. De repetitiva beteendena avtog gradvis. Efter tre veckor var CGI-I-poängen på en, och den förblev stabil i nio veckor. Risperidondosen kunde minskas till 0,5 mg/dygn och patientens vikt förblev oförändrad.
5. Fall 4
En 12-årig pojke (62 kg) med DSM-5- och ADI-R-kriterier för ett allvarligt fall av ASD, inklusive allvarliga ADHD-liknande symtom, krävde ofta fysisk fasthållning och förbättrades inte trots en långtidsbehandling med risperidon 3 mg/d samt melatonin 4 mg vid sänggåendet. CGI-värdering av sjukdomens svårighetsgrad låg på 6 (allvarligt sjuk). Beteendemönstret omfattade irritabilitet, uttalad agitation, gråt, allvarlig hyperaktivitet och andra beteenden som är typiska för denna störning. Han var också orolig, vilket gjorde situationen på sitt dagssjukhus där han tillbringade större delen av sin tid ännu svårare. En förskrivning av fluoxetin 2,5 mg/d påbörjades med en omedelbar och fullständig förbättring av ADHD-liknande symtom: CGI-I efter en veckas behandling var 1, vilket gör detta fall till det mest anmärkningsvärda av de fyra som presenteras här. Behandlingen med fluoxetin fortsatte med en dosökning upp till 5 mg/d för att möjliggöra en minskning av risperidondosen till 1 mg/d. CGI-I-poängen förblev stabil på ett under de nio veckorna.
6. Diskussion
Dessa fyra fall tyder på att behandlingen av SIB och ADHD-liknande symtom samt irritabilitet hos patienter som diagnostiserats med ASD kan förbättras med låga doser fluoxetin (medeldos: 8,75 mg/d; intervall: 5-10 mg). I alla fyra fallen observerade vi en snabb förbättring av hyperaktivitet, rastlöshet och inadekvat beteende. De uppmätta CGI-I-poängen låg nästan på två och tre i slutet av en veckas behandling och sänktes till och med till en, vilket visades i fall 4.
Det bör också noteras att alla våra patienter behandlades med antipsykotiska läkemedel (risperidon), som hade biverkningar: förutom viktökning förekom även vissa känslomässiga och kognitiva försämringar (särskilt i fall 1 och 2). I och med minskningen av antidopaminerga läkemedel blev barnen mer sammankopplade kognitivt och känslomässigt. I fall 1 förbättrade risperidon 2 mg/d inte bara inte SIB utan lämnade också barnet i ett tillstånd av känslomässig avtrubbning. Efter att risperidon hade avbrutits och fluoxetin hade införts några veckor senare slutade barnet att slå i huvudet och började med en slags självsensorisk aktivitet, som bestod i att röra och smeka sina ben och lår. Man skulle till och med kunna dra hypotesen att hon började tillägna sig sin kroppsbild och sin interoceptiva medvetenhet genom att förbättra sina interoceptiva förmågor som blockerades av den antipsykotiska behandlingen . I fall 2, ett ASD-barn med stor impulsivitet och fluoxetin i kombination med risperidon och loxapin, minskade hans aggressiva tendenser utan att ge biverkningar (sömnlöshet), bortsett från en önskvärd viktnedgång. När det gäller fall 3, ASD med en tvångskomponent (särskilt handtvätt), förbättrade införandet av fluoxetin påtagligt otillräckligt och tvångsmässigt beteende och ångest. När det gäller fall 4, ett barn på 50 kg med icke-verbal ASD med ADHD-liknande symtom, gav tillägget av 2,5 mg/dag fluoxetin den mest dramatiska förbättringen med nästan omedelbara framsteg, utvärderat en vecka efter behandlingen med en CGI-I-poäng på 1. Den mest intressanta aspekten är den snabba kliniska responsen på fluoxetin: till exempel observerades en snabb klinisk utveckling i fall 4 när en förbättring av ADHD-liknande symtom (och ångest) sågs inom 48 timmar efter den första dosen (2,5 mg/dag). Såvitt vi vet har sådana snabba reaktioner på låga doser inte betonats i litteraturen. Även när det gäller fall 4 skulle det kunna vara möjligt att förbättringen av ADHD-liknande symtom är ett resultat av minskad ångest. Man kan också specificera begreppet ”låg dos”: med tanke på barnens vikt är förhållandet dos/vikt inte obetydligt och kan jämföras med standarddoser på 20 mg/dag hos vuxna för fall 1 och fall 3. Det är dock viktigt att notera att i flera studier var dosintervallet högre än standarddosen på 20 mg hos vuxna och hos barn . Det är också intressant att citera arbeten om venlafaxin, en noradrenalin-serotoninåterupptagshämmare som vid en låg dos (18,75 mg/dag) snarare är en SSRI och som visar fördelar hos ungdomar och vuxna med ASD.
När det gäller de möjliga verkningsmekanismerna kan man diskutera flera perspektiv. De skulle kunna vara beroende av några av de frågor som våra fallrapporter lämnade obesvarade. För det första skulle man kunna fråga sig om det finns en insättande verkan som är kortare än den antidepressiva verkan som anses vara kopplad till serotoninåterupptagshämning. Om så är fallet kan man också fråga sig om detta är ett tillräckligt argument för att överväga en annan verkningsmekanism. Denna fråga kan tas upp i samband med nästa punkt. För det andra kan man ställa frågan om fluoxetin har en specifik roll eller inte (skulle vi få samma resultat med andra SSRI?). Som nämndes i inledningen är fluoxetin det SSRI som har undersökts mest när det gäller ASD-relaterade beteendeproblem hos barn, ungdomar och vuxna. En stor, öppen studie med citalopram hos barn med ASD rapporterade inga fördelar . En studie med fluvoxamin hos vuxna med ASD visade positiva resultat . Om fluoxetin skulle ha en specifik roll kan det vara intressant att komma ihåg att fluoxetin, till skillnad från andra SSRI, ökar de extracellulära nivåerna av noradrenalin och dopamin i prefrontal cortex hos möss, troligen genom blockering av 5-HT2C-receptorer, och att fluoxetin tycks vara det enda SSRI som löper risk för missbruk . För det tredje kan man fråga sig om en sådan låg dos SSRI verkligen är tillräcklig. Om svaret är ja, skulle det då vara möjligt att överväga alternativa mekanismer? Till exempel verkar SSRI verka som en selektiv hjärnsteroidogen stimulant vid mycket låga doser som är inaktiva på 5-HT-återupptag .
Slutningsvis fann vi i dessa fallrapporter att förskrivning av fluoxetin, utöver valproat och cyamemazin (fall 1) eller risperidon (fall 2, 3 och 4), kunde vara effektivt på allvarliga beteendesymtom i samband med ASD hos barn. Det är viktigt att informera barnpsykiatrikerna om denna terapeutiska möjlighet även om det skulle vara svårt att förutsäga hur många som reagerar på grundval av dessa fall och litteraturen. Komedikeringens roll förblir obesvarad eftersom inget av våra fall stod på fluoxetinmonoterapi.
Intressekonflikter
Författarna förklarar att det inte finns några intressekonflikter i samband med publiceringen av denna artikel.