Lärdomar från Avandia-kontroversen
Det räcker kanske inte att minska A1C.
D DCCT och UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) visade att intensiv behandling för att sänka A1C minskade risken för nefropati, retinopati och neuropati hos patienter med typ 1 (3) och typ 2-diabetes (11,12). Klinisk nytta har också rapporterats för acarbose (13,14). Baserat på DCCT accepterade FDA A1C som surrogatmarkör för godkännande av nya läkemedel för behandling av diabetes. Godkännandenormerna diskuterades vid ett möte med FDA:s rådgivande kommitté i mars 1998. Även om FDA aldrig utfärdade någon vägledning till industrin för utveckling av läkemedel för behandling av diabetes, införlivades huvudpunkterna i det utkast till vägledning som diskuterades av den rådgivande kommittén till stor del i de standarder som används av Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMEA) och som har lagts ut på EMEA:s webbplats sedan 2002.
I motsats till äldre medel har användningen av TZD:er inte visats minska risken för komplikationer av diabetes. Klinisk nytta antogs följa som en följd av minskningen av A1C. I avsaknad av direkta bevis för fördelar var rapporten om påstådd ökad risk för myokardiell ischemi med rosiglitazon särskilt oroväckande.
Outcome-prövningar måste beaktas.
Anomaliteten att muraglitazar och rosiglitazon sänkte glukosnivåerna men tycktes öka risken för kardiell ischemi har fått Psaty och Furburg (6) att kräva att stora, långvariga, randomiserade kliniska prövningar ska genomföras så snart som möjligt efter godkännandet av ett nytt antidiabetesmedel för att identifiera hälsofördelar och risker med den nya behandlingen. Dessa författare har tidigare varnat för det okritiska godtagandet av surrogatresultatpunkter (15) och har nyligen påpekat att American Diabetes Association erkänner att en sänkning av A1C för att förebygga makrovaskulära sjukdomar bygger på epidemiologiska studier snarare än på kontrollerade kliniska prövningar (16).
Och även om jag erkänner att det är önskvärt med långsiktiga resultatprövningar, tvivlar jag knappast på att hyperglykemi i sig är skadligt. Att kräva att en utfallsstudie ska vara avslutad innan godkännande skulle fördröja godkännandet av nya läkemedel. Enligt min bedömning bör godkännandet av läkemedel för behandling av typ 2-diabetes även fortsättningsvis baseras på förändring av A1C, men en särskild säkerhetsstudie bör genomföras före godkännandet. Ytterligare säkerhetsdata bör samlas in genom förlängning av pivotala prövningar i två år efter godkännandet.
Det kan vara lämpligt för FDA att kräva ett åtagande att påbörja en utfallsstudie som ett villkor för godkännande. Men detta krav bör drivas av säkerhetsproblem relaterade till läkemedlet i fråga. Det är orimligt att förvänta sig att en enskild läkemedelstillverkare ska förväntas bära bördan av att besvara grundläggande frågor som t.ex. hur sambandet mellan diabetes och hjärtsjukdomar ser ut. ACCORD-studien (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), som finansieras av National Institutes of Health, försöker ta itu med sådana frågor.
En framgångsrik resultatstudie förutsätter kunskap om vilka resultat som måste mätas, vilken population som är av intresse, hur ofta dessa resultat inträffar i den population som ska testas och vilka jämförelser som är lämpliga. Det finns två grundläggande tillvägagångssätt för denna typ av prövning. Tillverkarna av pioglitazon och rosiglitazon använde olika metoder för att mäta långsiktiga resultat. Ingen av dem har varit framgångsrik (17,18).
En metod är en placebokontrollerad prövning där det nya medlet läggs till bakgrundsbehandlingen. Problemet med denna utformning är att alla fördelar som observeras med det nya läkemedlet kan tillskrivas bättre kontroll av hyperglykemi i sig snarare än en specifik verkan av det nya läkemedlet. PROactive-studien (PROspective pioglitAzone Clinical Trial in macroVascular Events) bekräftade således till stor del resultatet från den brittiska PDS-studien att en sänkning av blodtrycket och glukosnivåerna minskade risken för komplikationer till följd av diabetes (19). Ett alternativt tillvägagångssätt är att jämföra två behandlingsregimer som anses ha likvärdig effektivitet för kontroll av hyperglykemi. Ett problem här är att det inte finns någon guldstandard för jämförelse. I RECORD-studien (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes) jämfördes rosiglitazon plus metformin med en sulfonylurea plus metformin. Det finns dock inga bevis för att sulfonureider plus metformin minskar de kardiovaskulära slutpunkterna. Dessutom kan god patientvård förväntas minska den statistiska styrkan eftersom det är mindre sannolikt att den aktuella biverkningen inträffar än vad man tidigare trott.
Som medicinskt ansvarig vid FDA som inledningsvis granskade Avandia-ansökan, rekommenderade jag att en säkerhetsstudie efter marknadsintroduktion skulle vara ett villkor för godkännande. Denna rekommendation baserades på en obalans av ischemiska händelser i hjärtat, viktökning och lipidförändringar i kontrollerade prövningar av 6-12 månaders varaktighet (20). Att en säkerhetsstudie inte genomfördes noterades av kongressledamot Waxman som ett misslyckande av FDA:s ledning (21). Å andra sidan har den studie som genomfördes efter det att läkemedlet släppts ut på marknaden, A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT), gett användbara säkerhetsdata även om dess primära mål var att bedöma hållbarheten i effekten. Troglitazon hade tagits bort från marknaden på grund av en oacceptabelt hög risk för leversvikt (22). Men ADOPT visade att kronisk användning av rosiglitazon var säker för levern. Av särskilt intresse är resultatet från ADOPT att rosiglitazon ökar risken för frakturer hos postmenopausala kvinnor (23). Samma sak konstaterades för pioglitazon i PROactive, en långtidsstudie som utformats för att undersöka kardiella effekter (24). Den ökade risken för frakturer var oväntad och illustrerar att en säkerhetsstudie efter marknadsintroduktion bör kasta ett brett nät.
Varje försök med kombinationsbehandling bör omvärderas.
Troglitazon godkändes ursprungligen för att användas i kombination med insulin. Indikationer för monoterapi och användning tillsammans med sulfonureider följde därefter. Troglitazon var aldrig märkt för att läggas till metforminmonoterapi. Däremot var det första godkännandet av rosiglitazon avsett för tillägg till metforminmonoterapi. Den väg som valdes för utvecklingen av rosiglitazon tycks således till stor del ha drivits av en önskan att fylla ett tomrum på marknaden (TZD plus metformin) snarare än av skillnader i farmakologi mellan troglitazon och rosiglitazon.
Det faktum att sponsorer försöker utveckla nya läkemedel för att fylla en marknadsnisch kan delvis tillskrivas FDA. Enligt de normer som för närvarande tillämpas krävs kliniska prövningar för var och en av de situationer där läkemedlen kommer att användas: monoterapi och kombinationer med metformin, sulfonureider, insulin osv. Detta tillvägagångssätt måste omprövas. Det finns inga exempel på godkända läkemedel som var effektiva som monoterapi eller i kombination med metformin, men som inte var effektiva i kombination med andra medel. Det verkar därför vara onödigt att kräva effektstudier för varje situation. Däremot har säkerhetsfrågor dykt upp i vissa situationer men inte i andra. Till exempel uppstod kongestiv hjärtsvikt som ett problem i prövningen av rosiglitazon tillsammans med insulin, men inte i prövningar av rosiglitazon som monoterapi. Det bör också noteras att det är problematiskt att utvärdera effekten av ett nytt läkemedel hos insulinbehandlade patienter på grund av behovet av att justera insulindosen utifrån förändringar i glykemin. Av dessa skäl bör kombinationsförsök med insulin struktureras för att utvärdera säkerheten.