Förändringar i inotropi är ett viktigt kännetecken för hjärtmuskulaturen eftersom hjärtmuskulaturen, till skillnad från skelettmuskulaturen, inte kan modulera sin kraftgenerering genom förändringar i motorisk nervaktivitet och rekrytering av motoriska enheter. När hjärtmuskeln kontraherar aktiveras alla muskelfibrer och de enda mekanismer som kan förändra kraftgenereringen är förändringar i fiberlängd (förbelastning; längdberoende aktivering) och förändringar i inotropi (längdoberoende aktivering). Inverkan av inotropa förändringar på kraftgenerering visas tydligt med hjälp av längd-spänningsdiagram där ökad inotropi resulterar i ökad aktiv spänning vid en fast förspänning. Vidare visas hjärtmuskelns inotropa egenskap i relationen kraft-hastighet som en förändring av Vmax, dvs. en förändring av den maximala hastigheten för fiberförkortning vid noll efterbelastning. Den ökade hastigheten för fiberförkortning som uppstår vid ökad inotropi ökar hastigheten för ventrikulär tryckutveckling, vilket manifesteras som en ökning av maximal dP/dt (dvs. hastigheten för tryckförändring) under fasen av isovolumetrisk kontraktion. På grund av dessa förändringar i de mekaniska egenskaperna hos den kontraherande hjärtmuskeln leder en ökning av inotropin till en ökning av den ventrikulära slagvolymen.
Effekter av inotropi på Frank-Starling-kurvorna
Då hastigheten för den ventrikulära tryckutvecklingen ändras, förändras hastigheten för den ventrikulära utstötningen i aortan (dvs. utstötningshastigheten). Eftersom det finns en begränsad tid tillgänglig för ejektion (~200 msek) förändrar förändringar i ejektionshastigheten slagvolymen – ökad ejektionshastighet ökar slagvolymen, medan minskad ejektionshastighet minskar slagvolymen.
En minskning av inotropin förskjuter Frank-Starling-kurvan nedåt (punkt A till B i figuren). Detta leder till att slagvolymen (SV) minskar och att vänster ventrikels enddiastoliska tryck (LVEDP) och volym ökar. Förändringen av SV är det primära svaret, medan förändringen av LVEDP är ett sekundärt svar på förändringen av SV. Detta är vad som till exempel sker när det finns en förlust av ventrikulär inotropi vid vissa typer av hjärtsvikt. Om inotropen ökar (vilket sker under träning), förskjuts Frank-Starling-kurvan uppåt och åt vänster (punkt A till C i figuren), vilket resulterar i en ökning av SV och en minskning av LVEDP. När en Frank-Starling-kurva väl har förskjutits som svar på ett förändrat inotropt tillstånd kommer förändringar i ventrikelfyllningen att förändra SV genom att antingen flytta uppåt eller nedåt på den nya Frank-Starling-kurvan.
Effekter av inotropi på ventrikulära tryck-volym-slingor
Rörelsen till varför LVEDP sjunker när SV ökas kan bäst visas med hjälp av vänster ventrikulära (LV) tryck-volym-slingor (se figuren). I denna figur har kontrollslingan en enddiastolisk volym på 120 mL och en end-systolisk volym på 50 mL. Loopens bredd (enddiastolisk minus endystolisk volym) är slagvolymen (70 mL). När inotropen ökar (vid konstant artärtryck och hjärtfrekvens) ökar SV, vilket minskar den end-systoliska volymen till 20 mL. Detta åtföljs av en sekundär minskning av den ventrikulära enddiastoliska volymen (till 110 mL) och trycket eftersom ventrikeln, när SV ökar, innehåller mindre kvarvarande blodvolym efter ejektion (minskad end-systolisk volym), som kan läggas till den inkommande venösa returen under fyllningen. Därför minskar ventrikelfyllningen (enddiastolisk volym). De streckade linjerna för de två slingorna representerar förhållandet mellan slutdiastoliskt tryck och volym (ESPVR). ESPVR förskjuts åt vänster och dess lutning blir brantare när inotropin ökar. ESPVR används ibland som ett index för ventrikulärt inotropt tillstånd.
Förändringar i inotropi ger betydande förändringar i ejektionsfraktionen (EF, beräknad som slagvolym dividerad med enddiastolisk volym). I föregående figur är kontroll-EF 0,58 och ökar till 0,82 med ökad inotropi. Ökad inotropi leder därför till en ökning av EF. Däremot minskar EF vid minskad inotropi. Därför används EF vanligen som ett kliniskt index för att bedöma hjärtats inotropa tillstånd. Vid hjärtsvikt minskar t.ex. ofta inotropin, vilket leder till en minskning av slagvolymen och en ökning av förspänningen, vilket minskar EF.
Förändringar i det inotropa tillståndet är särskilt viktiga under träning. Ökningar av det inotropa tillståndet bidrar till att upprätthålla slagvolymen vid hög hjärtfrekvens och förhöjda arteriella tryck. Enbart ökad hjärtfrekvens minskar slagvolymen på grund av minskad tid för diastolisk fyllning, vilket minskar den enddiastoliska volymen. Förhöjt arteriellt tryck under träning ökar efterbelastningen på hjärtat, vilket tenderar att minska slagvolymen. När det inotropa tillståndet ökar samtidigt minskar den endastoliska volymen så att slagvolymen kan bibehållas och tillåtas öka trots minskad tid för ventrikelfyllning och förhöjt arteriellt tryck.
Faktorer som reglerar inotropi
Den viktigaste mekanismen som reglerar inotropi är de autonoma nerverna. Sympatiska nerver spelar en framträdande roll i den ventrikulära och atriella inotropa regleringen, medan parasympatiska nerver (vagala efferenter) har en betydande negativ inotropisk effekt i förmaken men endast en liten effekt i ventriklarna. Under vissa förhållanden (t.ex. motion, stress och ångest) ökar höga nivåer av cirkulerande adrenalin de sympatiska adrenergiska effekterna. I det mänskliga hjärtat kan en plötslig ökning av efterbelastningen orsaka en ökning av inotropin (Anrep-effekt). En ökning av hjärtfrekvensen stimulerar också inotropin (Bowditch-effekt; treppe; frekvensberoende inotropi). Det sistnämnda fenomenet beror troligen på att Na+/K++-ATPaset inte kan hålla jämna steg med natriuminflödet vid högre hjärtfrekvens, vilket leder till en ackumulering av intracellulärt kalcium via natrium-kalciumutbytaren. Systolisk svikt som beror på kardiomyopati, ischemi, klaffsjukdom, arytmier och andra tillstånd kännetecknas av en förlust av intrinsik inotropi.
Förutom dessa fysiologiska mekanismer används en mängd olika inotropa läkemedel kliniskt för att stimulera hjärtat, särskilt vid akut och ibland vid kronisk hjärtsvikt. Dessa läkemedel inkluderar digoxin (hämmar sarkolemmalt Na+/K+-ATPas), beta-adrenoceptoragonister (t.ex. dopamin, dobutamin, epinefrin, isoproterenol) och fosfodiesterashämmare (t.ex, Milrinon).
Mekanismer för inotropi
De flesta signaltransduktionsvägar som stimulerar inotropi involverar i slutändan Ca++, antingen genom att öka Ca++-inflödet (via Ca++-kanaler) under aktionspotentialen (främst under fas 2), genom att öka frisättningen av Ca++ från det sacroplasmatiska retikulumet eller genom att sensibilisera troponin-C (TN-C) för Ca++.