Johne’s Disease in Cattle – Article 1 | Cornell University College of Veterinary Medicine

Detta är den första artikeln i en serie med aktuell information om Johne’s Disease hos nötkreatur. Den är inriktad på att hjälpa veterinärer och deras kunder att förebygga eller kontrollera denna sjukdom och anpassades med tillstånd från den ursprungliga serien från 1999-2000 som presenterades av AABP Food Safety Committee. Innehållet har redigerats och granskats av National Johne’s Working Group och godkänts av USAHA.

Clinical Description and Epidemiology of Johne’s Disease in Cattle

Förberett och redigerat av Don Hansen och Christine Rossiter från AABP Food Safety Committee

Host range

Johne’s Disease är en infektiös bakteriesjukdom som i första hand drabbar tarmkanalen och tillhörande lymfkörtlar hos idisslare. Det är ett besättningsproblem såväl som ett problem för enskilda djur eftersom en stor del av infektionen är subklinisk till sin natur. Infektion, som har varierande patologi och tecken, har rapporterats hos många arter av idisslare i fångenskap, fritt vandrande och exotiska idisslare världen över, däribland nötkreatur, får, getter, hjortar, bergsgetter, älgar och antiloper. Enstaka fall har också rapporterats hos andra djur än idisslare, bland annat hästar, kaniner och icke-mänskliga primater, men det är inte troligt att dessa arter är betydande reservoarer för johnesjuka.

Bakterien som orsakar Johns sjukdom och komponenter av dess genetiska DNA har isolerats från personer med Crohns sjukdom (CD), men betydelsen av detta fynd är inte fastställd.

Den orsakande agenten

Johns sjukdom orsakas av en mykobakterie som kallas Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis (Map). Det är en avlägsen släkting till bakterierna Mycobacterium bovis, tuberculosis och leprae som orsakar tuberkulos och spetälska hos människor och tuberkulos hos djur. (Map orsakar inte tuberkulos eller spetälska.) Map är också mycket lik Mycobacterium avium, men skiljer sig från den genom förekomsten av ett unikt IS900-dna-element som upptäcks med hjälp av en dna-sond.

Efter förtäring tas Map-bakterier upp av tarmslemhinnans celler, särskilt i Peyers fläckar i ileum, och upptas omedelbart av de residenta makrofagerna. Map förökar sig långsamt i makrofagen och om infektionen lyckas förstör den makrofagen och fortsätter att föröka sig. Map har den smarta förmågan att undkomma makrofagernas immunförsvar även efter att den har aktiverats. Alla infektioner lyckas dock inte och immunförsvaret hos vissa exponerade individer förhindrar att den initiala infektionen fortskrider. Dessa mekanismer är till stor del okända, men de har att göra med dos och antal exponeringar, stam och individens immunbiologi. När organismerna förökar sig släpps de ut och utsöndras i avföringen, vilket leder till kontaminering och ackumulering i djurets miljö, foder och vatten.

Infekterade djur, som förökar sig och utsöndrar bakterier, är den primära källan till kontaminering och exponering för johnesjuka. Organismen förökar sig inte utanför djuret, men cellväggen ger ett skydd som gör att den kan överleva ett år eller mer i de flesta måttliga miljöer. Ultraviolett, värme och torkning kan dock bryta ned bakterierna.

Signaler på sjukdom

På grund av infektionens långsamt progressiva natur kan nötkreatur vara infekterade i flera år innan de visar några tecken på sjukdom.

När dessa tecken äntligen uppträder, omfattar de intermittenta anfall av diarré, som så småningom blir kronisk, viktförlust och, typiskt sett, god aptit. Vissa smittade djur verkar till en början bara ohälsosamma. De drabbade djuren har i allmänhet ingen feber. Tecknen på denna sjukdom kan lätt förväxlas med flera andra sjukdomar och kan uppträda i samband med stressiga händelser som kalvning, foderbyten och flyttning. Vissa uppgifter tyder på att subkliniska stadier kan resultera i en nedgång i prestanda, särskilt när det gäller mjölkproduktion, under den sista laktationen före avlivning.

Causer till kliniska tecken

Mykobakterier tas upp av specialiserade celler (M-celler) i ileum. M-cellerna presenterar bakterierna för makrofager och lymfocyter i Peyers fläckar. Det cellulära immunsystemet reagerar på invasionen genom att rekrytera fler makrofager och lymfocyter till platsen. Lymfocyter frisätter en mängd cytokiner som förstärker makrofagernas bakteriedödande förmåga.

Makrofager smälter samman till stora celler och tillsammans med lymfocyter infiltrerar de infekterade vävnaderna i stort antal. Detta leder till granulomatös förtjockning av tarmen. I senare faser av immunsvaret flyr bakterierna från makrofagerna ut i tarmlumen och djuren börjar utsöndra Map i avföringen.

Till slut flyr bakterierna också ut i kärlsystemet, vilket stimulerar antikroppar. Denna humorala immunitet spelar dock ingen betydande roll för att kontrollera Map på grund av dess intracellulära lokalisering.

I slutändan ger ett ineffektivt immunsvar mot Map en kombination av faktorer som bidrar till utvecklingen av klinisk sjukdom hos ett enskilt djur. Faktorerna är dåligt förstådda men involverar inflammation och försämrat näringsupptag från tarmen, interaktion mellan systemiska och tarmimmunkomponenter och slutligen kollaps av det cellulära immunsvaret som tillåter obehindrad spridning av den infektionen.

När man misstänker att en besättning är infekterad

Det uppenbara svaret är en besättning som uppvisar kor med kronisk diarré och/eller viktnedgång trots god aptit. Vissa djur kan dock vara smittade, verka normala och avlivas innan några kliniska tecken uppvisas. Vissa ägare kanske aldrig inser att deras besättning är infekterad. Ett vanligt klagomål i dessa besättningar är att besättningens produktion inte är så hög som den borde vara.

I ett försök att hitta orsaken till den låga produktionen i besättningen rekommenderas tester för johnesjuka på flera djur som mår dåligt. I andra besättningar kan ägarna se en eller flera kor med diarré eller viktnedgång och misstänker Johne’s sjukdom som en möjlig orsak. I kroniskt infekterade besättningar kan det för varje djur med klinisk sjukdom finnas fem till 15 andra djur med subklinisk infektion som inte visar några tecken på johnesjuka. (Se figur 2.)

Förklaring av asymtomatisk infektion

Johennesjuka är en infektionssjukdom som vanligtvis genomgår fyra stadier. Dessa stadier bidrar till att förklara varför infekterade djur verkar friska så länge och diagnostiska tester inte kan upptäcka tidig infektion. (Se figur 1.) Stadium I är den första infektionen: djuret är infekterat, uppvisar inga sjukdomstecken, det är inte troligt att det utsöndrar bakterier i miljön och kan inte påvisas med diagnostiska tester. I stadium II fortskrider infektionen men djuret visar fortfarande inga kliniska tecken. Organismen kan dock utsöndras i tillräckligt stort antal för att kunna påvisas genom avföringskultur och har sällan antikroppar som kan påvisas genom serologi. Dessa djur är smittsamma för andra djur. Djur i stadium III visar tidiga sjukdomstecken och många diagnostiska tester upptäcker infekterade djur som positiva.

Steg IV är det uppenbara kliniska slutstadiet av infektionen. Det är lätt att känna igen, är terminalt och detekteras på de flesta diagnostiska tester.

I besättningar med etablerad johnesjuka förekommer djur i alla fyra sjukdomsstadier. Beroende på graden av infektion och spridning kan varje djur som utvecklar klinisk johnesjuka (stadium IV) representera fem till 15 djur i andra infektionsstadier som inte visar några tecken.

Gemensamma smittkällor

1. Den vanligaste smittkällan är avföring eller gödsel. Förutom under ovanliga omständigheter börjar infektionen under de första levnadsmånaderna. Djuren blir mer resistenta med åldern, även om resistensen aldrig är fullständig. Om vuxna människor får en tillräckligt stor dos av bakterien kan de bli infekterade.
   När det gäller normala djurhållningsförhållanden förekommer det dock troligen sällan att de utsätts för så stora doser. Detta innebär t.ex. att en infekterad vuxen mjölkko i en stallbox eller ett bindstall inte smittar den ko som står bredvid.
   Infekterade kor är dock den främsta smittkällan för kalvar. I en nötkreatursbesättning kan stora doser patogener deponeras på foder som utfodras på marken, vilket ökar risken för andra djur och särskilt för unga djur. Om man oavsiktligt äter gödsel med bakterier orsakar man de flesta infektioner hos unga djur. Att suga gödselkontaminerade spenar, slicka på kontaminerade stänger i stallet där de föds eller att vara inhyst på en plats med tillgång till gödsel från den vuxna besättningen är sätt på vilka unga djur har möjlighet att få i sig denna mikrob. Johnesjukan kommer vanligen in i en besättning när infekterade, men friska djur kommer in i besättningen. När sjukdomen fortskrider hos ett djur ökar frekvensen och antalet bakterier som utsöndras. Varje dag kan miljarder Johne-mikrober utsöndras från ett djur i sjukdomsstadium III eller IV. Infektionen sprids till kalvar och besättningskamrater utan att ägaren vet om det. Så småningom kan tecken på sjukdomen kännas igen hos ett eller flera djur.
2. En annan smittkälla är mjölk och råmjölk från infekterade moderdjur. Sannolikheten för att Johnebakterier utsöndras i mjölk från infekterade hondjur ökar när sjukdomen fortskrider. Studier tyder på att 36 % av kor i stadium III och IV kan ha Johne-mikrober i sin kolostrum och mjölk. I nötkreatursbesättningar, där kalvarna stannar hos sina mödrar och ammar dagligen, är risken för överföring av infektionen via råmjölken och mjölken stor. Dessa bakterier kan utsöndras direkt via modersmjölken eller finnas i gödsel från spenar, juver eller någonstans där kalvarna försöker dia.
3. Exponering i fosterstadiet kan vara en smittkälla för kalvarna. Det är möjligt för ett foster att smittas inutero om moderdjuret befinner sig i senare stadier av sjukdomen. I sjukdomsstadium III och IV hos moderdjuret har 8-40 % av fostren smittats från sina mödrar inutero. Infekterade foster kan abortera eller det kan födas kalvar som inte visar infektion förrän de blir vuxna. Det är inte känt hur infektioner i fosterstadiet påverkar diagnostiska tester på de djur som överlever till vuxen ålder. Risk för stadium I stadium II stadium III stadium IV Antikroppar Bakterieinfektion av fostret är låg från mödrar i sjukdomsstadierna I och II.
4. Vatten och foder. Vatten eller foder som förorenats med gödsel från infekterade djur är också potentiella smittkällor. Dessa källor är inte väl kvantifierade och deras risk måste bedömas utifrån graden av kontaminering, prevalensen av infekterade djur, de exponerade djurens ålder och känslighet. Potentiella smittkällor att beakta är grunda, stillastående vattenkällor, foder som förorenats vid leverans eller utfodring, dåligt dränerade myrar, överbetad eller kraftigt gödselkontaminerad betesmark och högrödor som besprutats med lagunavfall från infekterade besättningar.

Är Map ett zoonotiskt problem?

En debatt har utvecklats under de senaste 15 åren om huruvida Map spelar en roll för orsaken till människans Crohns sjukdom (CD). CD är en kronisk inflammatorisk sjukdom i tarmkanalen och har därför vissa likheter med Johnes sjukdom hos idisslare. CD är vanligast i de nordliga, industrialiserade regionerna i Europa och Nordamerika. Under de senaste fyra decennierna har förekomsten ökat trendmässigt. Man uppskattar att en kvarts till en halv miljon människor i USA lider av CD. CD drabbar vanligtvis unga människor, från tonåren till 35 års ålder.

Orsaken till CD är inte känd, men tros involvera flera faktorer, inklusive genetisk predisposition plus exponering för någon miljö- eller infektionsfaktor(er). Man är allmänt överens om att CD är en följd av att tarmens immunsystem överreagerar på något stimulus. Karta, andra smittämnen och bakteriella eller allergiska komponenter i det normala tarmflödet är alla hypoteser som potentiella faktorer för att initiera eller förlänga det immuninflammatoriska svaret vid CD. Antiinflammatoriska läkemedel, kirurgiskt avlägsnande av den drabbade tarmen, immunmodulerande medel och multiantibiotiska regimer används alla för att minska CD-inflammationen. Det finns dock inget botemedel och individer med CD växlar kontinuerligt mellan perioder av remission och uppblossning.

Aktuella bevis är otillräckliga för att avgöra hälsorisk

Aktuella bevis stödjer eller förkastar inte ett orsakssamband mellan Map och CD. Associationer ger inte mycket vägledning om orsakssambandet mellan de två faktorerna. CD är en komplex sjukdom och i slutändan krävs omfattande forskning för att fastställa dess orsak. De föreslagna associationerna med Map är dock provocerande och har bidragit till att belysa behovet av mer forskning om orsaken till CD och har ökat djurindustrins oro för att Johnes sjukdom kan vara ett problem för livsmedelssäkerheten.

Issues surrounding a possible association between Map and CD include:

Map DNA in CD patients’ tissues

DNA detection methods allow researchers to look for the presence of Map in tissue samples by identifying a unique genetic (DNA) component of the bacteria. Flera studier under det senaste decenniet rapporterar att man hittar Map DNA i tarmvävnader som tagits från CD-patienter i en högre procentandel av fallen än i vävnader från kontrollpatienter med andra tarmsjukdomar än CD. Överlag är resultaten motstridiga eftersom ett nästan lika stort antal studier rapporterar olika resultat, inklusive inget Map DNA i CD- eller icke-CD-patienter, Map förekommer på liknande sätt i båda grupperna och andra Mycobacterium förekommer också i varje grupp.

Map-bakterier odlade från ett fåtal Crohns-patienter

Succesfulla försök att odla Map från CD-patientprover är sällsynta och de sex till åtta rapporterade isoleringarna krävde månader till år av inkubation. Om Map finns i mänsklig vävnad menar förespråkarna för associationen att den finns i lågt antal och i anpassad form. Denna form växer inte i laboratoriet och saknar cellvägg, vilket förklarar varför den inte heller kan visualiseras med vanliga mikrobiologiska metoder.

Dödar pastörisering av mjölk Map?

Epidemiologiska studier ger inte mycket bevis för specifika faktorer som kan vara associerade med CD, inklusive mjölkkonsumtion. Map har dock odlats från kor med klinisk johnesjuka, och därför har man övervägt mjölkens roll som en möjlig exponeringsfaktor. 1996 rapporterade brittiska forskare att DNA från Map upptäcktes i 7 % av de prover som samlades in i en undersökning av mjölkprover från detaljhandeln. Identifiering av Map DNA visar inte hur mycket som finns eller om bakterien är levande. Därefter genomförde amerikanska och brittiska forskare experiment med mjölkprover som var spetsade med Map för att avgöra om de nuvarande pastöriseringsmetoderna med hög temperatur och kort tid (HTST, 72 °C i 15 sekunder) var tillräckliga för att avdöda Map. Olika metoder gav motstridiga resultat. I amerikanska studier användes en kommersiell pastöriseringsmaskin med turbulent flöde i laboratorieskala och rapporterade att Map dödades till 100 %. Brittiska forskare använde sig av en metod med hållare och visade att ett litet antal organismer överlevde. År 1998 granskade FDA uppgifterna och konstaterade att kommersiell HTST-pastörisering i USA eliminerar faran från obehandlade mjölkprodukter. Den metod med hållare för batch som de brittiska forskarna använde sig av hävdas ge mindre effektiv uppvärmning än kommersiella metoder.

The UK Food Standards Agency beställde en undersökning med hjälp av DNA och odling av Map i 1 000 mjölkprover från detaljhandeln. I ett försök att lösa kontroversen om pastörisering fokuserade utredarna på att förbättra upptäckten av Map genom att kombinera tekniker för att koncentrera och odla Map med DNA-detektering. Fullständiga resultat av den brittiska undersökningen väntas under 2001. Preliminära rapporter visar att livskraftig Map återfanns i en liten andel av proverna av obehandlad mjölk och mjölk från detaljhandeln. Food Standards Agency, en oberoende rådgivande nämnd i Storbritannien, rekommenderade inga förändringar i råden om mjölkkonsumtion eller pastöriseringsförfaranden, men planerar att aktivt utforska alla möjliga kontroller för att minska risken för exponering för Map tills ett samband med CD har identifierats.

Ett fall av Map före Crohns

I ett publicerat medicinskt fall från 1998 rapporterades historien om en ung pojke som utvecklade CD fem år efter att ha utvärderats för förstorade lymfkörtlar och möjlig tuberkulos. En ny bedömning av de ursprungliga lymfkörtlarna efter det att CD diagnostiserats visade att DNA-sekvensen IS900, som är unik för Map, fanns tillsammans med andra mykobakterier i lymfkörtlarna. Detta är det enda rapporterade fallet där Map påvisades innan CD utvecklades.

Multipla antibiotika kan hjälpa vid Crohns sjukdom

Kliniska prövningar pågår för att analysera effekten av behandling med multiantibiotikaregimer på remission av tecken och försvinnande av CD-inflammation. Vissa patienter som fick långtidsbehandling med antimykobakteriella antibiotika och bredspektrumantibiotika hade förlängda perioder av remission och minskade symtom i upp till fyra år efter behandlingen. Detta är ovanligt, eftersom de typiska remissionerna vid CD varar från månader till ett par år. Om antibiotikabehandlingar är botande kan en eller flera bakterieorganismer vara åtminstone delvis ansvariga för CD-symtomen.

Epidemiologiska data avslöjar ingen orsak

Många epidemiologiska studier har genomförts om CD, men ingen av dem har undersökt specifika Map-exponeringsfaktorer, t.ex. direktkontakt med djur som skulle kunna ha juverinflammation. Följande är exempel på några av de mer intressanta associationer som rapporterats men som inte har kastat mycket ljus över möjliga orsaker till CD:

• En amerikansk studie i en delstat rapporterade en geografisk överlappning mellan diagnostiserad CD. patienter och täta områden med mjölkboskap
• En ”hot spot” av CD i Storbritannien finns i en region där vattenförsörjningen kan förorenas av jordbruksavrinning från boskapsskötsel.
• Incidensen av CD har en nord-sydlig gradient och är störst i de nordliga regionerna i Europa och Nordamerika (högt industrialiserade länder). Incidensen i dessa regioner kan nu vara på väg att plana ut men ökar i de södra regionerna.
• Sverige har en av de högsta incidenserna av CD och en av de lägsta av johannesbrandsjuka.
• Familjemedlemmar har högre risk för CD, vilket stöder en likhet i både genetik och/eller exponering för någon faktor.

Anm.: Information till denna artikel har granskats av National Johne’s Working Group, en underkommitté till Johne’s Committee of the U. S. Animal Health Association. En del av detta material har anpassats med vänligt tillstånd av Michael Collins, Univ. of Wisconsin, vid Johne’s Information Center och finns även på webbplatsen http://www.vetmed.wisc.edu/pbs/johnes/.

.