Respiratoriska komplikationer är ett av de största kliniska problemen vid thoraxkirurgi, vilket leder till oacceptabelt höga nivåer av sjuklighet, funktionsnedsättning och dödlighet3,4,5,6,7,8,9,11. Flera studier har visat på extraordinärt höga nivåer av lungkomplikationer, särskilt upp till 40 % lunginflammation och upp till 25 % ARDS efter ILE7,12,18,19. Perioperativ atelektas på grund av enlungaventilation, postoperativ smärta efter thorakotomi som försämrar den respiratoriska fysiologin, manipulation och skador på brösthålan och lungan under operationen samt potentiell skada på larynxnerven på grund av utökad lymfkörteldissektion eller cervikal esofaguspreparering med en ökad postoperativ risk för aspiration har föreslagits bidra till de höga lungkomplikationssiffrorna9,13,14. Förutom den uppenbart högre aspirationsfrekvensen på grund av fördröjd magsäckstömning och en förlust av den funktionella esofago-magsäckskopplingen hos ILE-patienter (10,8 %, p = 0,006) gäller dessa faktorer inte bara för ILE, utan även för MPR med konventionell thorakotomi. De tidigare rapporterade lungkomplikationsfrekvenserna, särskilt för lunginflammation (upp till 6 %20,21,22) och ARDS (cirka 4 % i den tidiga fasen efter anatomisk lungresektion20,23) är dock betydligt lägre efter MPR jämfört med ILE, även om – som visats i den aktuella studien – frekvensen av redan existerande kroniska lungsjukdomar uppenbarligen är högre hos MPR-patienterna.
I den aktuella studien motsvarar komplikationsfrekvenserna efter ILE de som rapporterats i tidigare patientkohorter7. Särskilt frekvensen av postoperativ respiratorisk insufficiens som leder till återintubation av ILE-patienter är liknande eller till och med lägre än de som rapporterats i den senaste litteraturen7,24. Pneumoni bedömdes dock retrospektivt med hjälp av ”Uniform Pneumonia Score ”17. Det reviderade poängsystemet av Weijs et al.17 tillämpades här i en något modifierad version med hänsyn till de aktuella ”International Guidelines for the Management of Severe Sepsis and Septic Shock 2012” (Internationella riktlinjer för behandling av svår sepsis och septisk chock 2012)25 genom att använda en kroppstemperatur ≥38,0 °C eller ≤36,0 °C. Detta resulterade i en hög känslighet hos poängsystemet för retrospektiv bedömning av pneumoni i vår patientkohort och en något högre frekvens av postoperativ pneumoni hos ILE- och MPR-patienter (39,8 % respektive 20,4 %) än vad som rapporterats i den senaste litteraturen7,15,16,24.
Förutom de kliniska diagnoserna lunginflammation och ARDS användes Horovitz OI (PaO2/FiO2) under 300 mm Hg som en känslig indikator på respiratorisk försämring, oberoende av den underliggande lungsjukdomen26. Noterbart är att den kliniska diagnosen ARDS (akut insjuknande, bilaterala lunginfiltrat, sänkt OI26) ställdes endast hos en minoritet av våra patienter med ett OI < 300 mm Hg. Såvitt vi vet är vi de första som beskriver en utomordentligt hög kumulativ incidens av andningsnedsättning under POD 1-10 efter ILE som är betydligt högre än hos MPR-patienter (p < 0,001). Mot bakgrund av en högre preoperativ prevalens av befintlig kronisk lungsjukdom hos MLR-patienter som återspeglas av det första intraoperativa OI-värdet är ILE-patienternas dåliga lungfunktion vid POD 1 och därefter ännu mer slående. Vid båda de kirurgiska tillvägagångssätten (ILE eller MPR) var dock tillträdet till brösthålan samma standardiserade högersidiga anterolaterala thorakotomi och alla patienter genomgick enlungsventilation samt de flesta patienter genomgick sjukdomsspecifik mediastinal lymfkörteldissektion.
Utvecklingen av postoperativa respiratoriska komplikationer efter ILE och MPR är säkerligen en multifaktoriell process9: kirurgisk vävnadsskada leder till ett omfattande inflammationsrespons, vilket kan öka den pulmonella endoteliella permeabiliteten. Vaskulärt läckage har tidigare misstänkts bidra till akut lungskada och respiratorisk försämring efter esofagektomi27,28,29,30. Detta skulle kunna förklara det tidiga postoperativa insjuknandet i ARDS efter esofagektomi som rapporterades av Howells et al.12. Pulmonellt vaskulärt läckage undersöktes dock inte direkt i vår studie.
Av de olika faktorer som kan leda till respiratorisk försämring förväntas inte transfusionsrelaterad akut lungskada vara ansvarig för skillnaderna mellan ILE och MPR, eftersom transfusionsfrekvensen inte skiljde sig åt. Varaktigheten av enlungaventilation rapporterades som en betydande bidragande faktor till postoperativ ARDS i studien av Tandon et al.21, medan den inte tycktes bidra till postoperativ ARDS i studien av Morita et al.31 . I vår studie varade det totala kirurgiska ingreppet vid ILE längre än vid MPR. I motsats till resultaten från Tandon et al.21 var dock varaktigheten av den thorakala delen av ILE betydligt kortare jämfört med MPR i vår studie (p < 0,0001). Därför kan vi också utesluta att skillnader i varaktigheten av enlungaventilation är orsaken till skillnaderna i respiratorisk försämring mellan ILE och MPR.
Också omfattningen av vävnadsskadan och den resulterande frisättningen av proinflammatoriska skadeassocierade molekylära mönster måste beaktas. ILE förväntas generellt orsaka större vävnadsskador jämfört med MPR, eftersom det utöver de kirurgiska manipulationerna i thorax utförs omfattande kirurgi i bukhålan. MPR-patienterna hade dock högre leukocytantal fram till POD 2, vilket kan förklaras av preoperativ inflammation i denna patientgrupp. Vidare var CRP-nivåerna likartade vid POD 1 och POD 2 och började vara högre hos ILE-patienterna så sent som vid POD 3. De förhöjda CRP-nivåerna hos ILE-patienterna är därför troligen inte direkt relaterade till skillnader i omfattningen eller lokaliseringen av kirurgiskt associerade trauman. Vi kan dock inte helt utesluta skillnader i traumaassocierad inflammation, eftersom det tyvärr inte fanns några pro-kalcitonin- eller cytokindata tillgängliga i denna retrospektiva studie. Inflammatoriska markörer bör undersökas noggrant i framtida prospektiva studier. Förutom traumaassocierad inflammation som orsakas av en mer omfattande operation kan det andra operationsstället (laparotomi eller laparoskopi) vid ILE-förfaranden också bidra till lungkomplikationer genom att öka den postoperativa smärtan. När det gäller transtorakala ingrepp är det väl känt att minimalt invasiva tillvägagångssätt leder till minskad postoperativ smärta och lägre lungkomplikationsfrekvens jämfört med konventionell öppen thoraxkirurgi16,31,32,33 . Detta har inte bara visats för heltäckande utan även för hybridmetoder för minimalt invasiva ILE-förfaranden34,35,36,37. Briez et al. fann att en hybrid minimalinvasiv metod med laparoskopi för ILE-ingrepp samt smärtbehandling med epiduralanestesi är oberoende faktorer som talar mot större postoperativa lungkomplikationer35. I en nyligen publicerad välkontrollerad multicenterstudie diskuterade Mariette et al. minskad smärta till följd av deras laparoskopiska, hybrid minimalt invasiva tillvägagångssätt vid ILE som orsak till en minskad frekvens av större lungkomplikationer36. Ytterligare studier behövs för att klargöra denna potentiella skyddseffekt, särskilt med avseende på perioperativa syresättningsindex.
Förhållandet till neoadjuvant behandling skiljde sig tydligt mellan de båda grupperna. Den roll som multimodala terapeutiska tillvägagångssätt och särskilt induktionsbehandlingar före ILE spelar som orsak till en ökad frekvens av postoperativa lungkomplikationer är fortfarande omtvistad. Reynolds et al. rapporterade en högre frekvens av postoperativa septiska och lungkomplikationer hos patienter som genomgick esofagektomi efter induktionsbehandling38 , medan Zingg et al. inte identifierade neoadjuvant behandling som en riskfaktor för postoperativa lungkomplikationer i sin stora patientkohort3. Om förändringar i lungparenkymet, inklusive strålningspneumonit och lungfibros, som kan observeras hos patienter efter bestrålning av thoraxkarcinom39, spelar en roll i patogenesen för perioperativ respiratorisk försämring och postoperativa lungkomplikationer återstår att klarlägga. En ökad inflammatorisk status hos ILE-patienter efter radiokemoinduktion borde dock återspeglas i en tidig förhöjning av leukocytantalet och CRP-nivåerna, vilket uppenbarligen inte var fallet.
För övrigt är den roll som anastomoskomplikationer spelar för utvecklingen av andningssvårigheter fortfarande oklar. I denna patientkohort var det endast två patienter i ILE-gruppen som uppvisade respiratorisk insufficiens (OI < 300 mm Hg) synkront med den kliniska diagnosen anastomoseläckage som krävde behandling. De övriga ILE-patienterna utvecklade antingen ingen respiratorisk funktionsnedsättning postoperativt (n = 1), uppvisade en reducerad OI (<300 mm Hg) metakront (≥tre dagar före anastomosläckage, n = 4 patienter) eller exkluderades från Kaplan Meier-analysen för en kumulativ incidens av reducerad postoperativ OI på grund av förnyad operation. Om OI är tillräckligt för att förutsäga postoperativa (lung)komplikationer vid buk- och thoraxkirurgi hade – såvitt vi vet – aldrig undersökts tidigare och bör utvärderas i större patientkohorter.
Den kirurgiska tillträdesvägen genom thorakotomi är dock notoriskt en orsak till postoperativ smärta, vilket försämrar den postoperativa andningen och den respiratoriska fysiologin9. Tidigare rapporter har inte bara visat på en minskning av lungkomplikationer och lunginflammationsfrekvenser hos patienter som genomgår (hybrid) minimalt invasiva tillvägagångssätt för ILE eller MPR som diskuterats ovan, utan även för abdominella enbart transhiatala tillvägagångssätt för distal esofagektomi3,13,14,32,33,40,41,42,43. Särskilt efter transhiatal esofagektomi är andelen lungkomplikationer lägre jämfört med transthorakalt tillvägagångssätt12,13,14,40. Utbredningen av den mediastinala lymfkörteldissektionen och placeringen av de intrathorakala resektionsmarginalerna för själva esofagus i förhållande till den thorakala höjden är dock tekniskt begränsade vid transhiatal esofaguskirurgi.
När det gäller lokaliseringen av esofagusresektionsmarginaler med avseende på mediastinal nivå efter transthorakal eller transhiatal esofagektomi skulle det kunna förklara den rapporterade höga graden av andningsnedsättning hos ILE-patienter samt de observerade stora skillnaderna mellan de båda grupperna: Någon form av neurogen lungskada måste övervägas och diskuteras som en möjlig orsak till den höga graden av andningsnedsättning efter ILE. En obalans i det autonoma nervsystemet med en sympatisk överreaktion är välkänd hos patienter efter hjärnskador, inklusive medulla och hypotalamisk skada som leder till att neurogena härledda lungödem bildas genom konstriktion av lungkärlen och trycköverbelastning44,45,46. Omvänt hade man i djurförsök visat att bildandet av lungödem antingen orsakades av bilateral (cervikal) vagotomi44 eller förhindrades av sympatisk denervation46. Vid ILE skär kirurgerna vanligen av vagusnerven på den nivå där venen azygos går ihop med vena cava, vilket resulterar i en omfattande eller till och med fullständig vagal denervering av lungan47. Vagala grenar som leder alla parasympatiska och den stora majoriteten av de sensoriska fibrerna till lungan utgår från den vagala huvudstammen distalt från detta transektionsställe ner till den nedre kanten av huvudbronken, så att denna väg avbryts genom att vagusnerven skärs av mer kraniellt47. Däremot kommer de sympatiska fibrerna som innerverar lungstrukturer, tillsammans med några få spinal sensoriska fibrer, från den paravertebralt belägna sympatiska stammen, tar en väg längs bronkialartären47,48 och skadas uppenbarligen inte i samma utsträckning som parasympatiska och vagala sensoriska fibrer vid kirurgi. En vagussparande esofagektomiteknik har tidigare visat minskningar av andelen postoperativ lunginflammation, ARDS och fördröjd gastrisk tömning. Denna teknik kombinerades dock inte med bedömning av mediastinala lymfkörtlar och är inte lämplig för onkologiska kirurgiska syften med avseende på onkologisk radikalitet47,49. En vanlig och välkänd postoperativ klinisk manifestation av bilateral truncal vagotomi under ILE är fördröjd gastrisk tömning och obstruktion av magutloppet genom pylorisk denervation och konsekutiv spasm50. Även den höga frekvensen av postoperativt förmaksflimmer efter ILE kan delvis orsakas av liknande obalanser i det autonoma nervsystemet genom högre mediastinal denervation41,48,51. Vi antar att en klassisk ILE med höga thorakala esofagusresektionsmarginaler och mediastinal lymfkörteldissektion till och med leder till parasympatisk och sensorisk denervering av trakea, bronker och lungkärl (särskilt lungartärer) genom vagotomi, Den påföljande obalansen i det autonoma nervsystemet som innerverar lungstrukturer skulle resultera i en högre sympatikusdrift och därmed kunna försämra andningsfunktionen och gasutbytet, vilket i stor utsträckning är analogt med situationen vid neurogent lungödem.
Retrospektivt genomförda patientanalyser som denna studie är endast lämpade för att generera hypoteser, som bör testas ytterligare i större prospektivt genomförda studier med en hög standardisering av kirurgiska förfaranden. Baserat på våra resultat måste andningsnedsättning utöver lungkomplikationer efter ILE utvärderas ytterligare, eftersom dessa kommer att ha en stor negativ inverkan på utfallet för de drabbade patienterna och förebyggande av postoperativ lungnedsättning är obligatoriskt. Denna studie visar att utöver den kirurgiska åtkomstvägen och nödvändigheten av enlungaventilation under operationen eller inflammationsmarkörprofilen måste andra orsaker till försämrad lungfunktion efter ILE beaktas. Effekten av ett obalanserat autonomt nervsystem på den perioperativa lung- och hjärtfunktionen orsakad av ILE på grund av samtidig vagotomi bör därför undersökas i ytterligare prospektiva studier, som t.ex. bör inkludera en perioperativ övervakning av hjärtfrekvensvariabilitet, pulmonellt arteriellt kiltryck, lungödembildning och immunologiska parametrar.