Översikt
– Kall agglutininsjukdom är en immunmedierad hemolytisk anemi som kännetecknas av komplement på de röda blodkropparnas yta.
– Hos hälften av patienterna är observation lämplig eftersom hemolysen kompenseras.
– Det finns en polyklonal form och en monoklonal form; den förstnämnda är självbegränsad och den sistnämnda resulterar i kronisk ihållande hemolys.
– Terapin omfattar minskning av produktionen av det monoklonala immunoglobulin M-proteinet som är ansvarigt för att förmedla hemolysen och, på senare tid, komplementhämmande terapier, som ännu inte är godkända, för att eliminera komplementmedierad hemolys.
Patientpresentationer
Patient 1
En 67-årig man med en hemoglobinhalt på 9,6 g/dL hänvisades till en lokal onkolog. Onkologen fann ett immunoglobulin M (IgM) kappa monoklonalt protein med en IgM-nivå på 376 mg/dL. Under övervakningen under de följande 17 åren steg IgM monoklonala proteinnivån till 1330 mg/dL. Den lokala onkologen ställde diagnosen Waldenström-makroglobulinemi och rekommenderade kemoterapi, och patienten sökte en andra åsikt.
Patienten hade en hemoglobinnivå på 10,2 g/dL, ett retikulocytantal på 3 %, en monoklonal proteintopp på 1 g/dL, en haptoglobinnivå som inte gick att mäta, en totalbilirubinnivå på 1,6 mg/dL och en direktbilirubinnivå på 0,3 mg/dL. Ett test för direkt antiglobulin var positivt (2+), liksom test för antikomplement direkt antiglobulin (2+). En kall agglutininintiter var 1:131 072. En benmärgsbiopsi visade hyperplasi av röda blodkroppar och 15-20 % infiltration med lymfoplasmacytiskt lymfom, både nodulärt och interstitiellt. Observation rekommenderades, och hemoglobinnivån förblev stabil i 6 månader. Efter 22 månaders observation utvecklade patienten akut viral bronkit. Detta resulterade i en hemoglobinnivå på 6,5 g/dL och ett retikulocytantal på 6 %. Laktatdehydrogenasnivån (LDH) steg till 339 U/L och det totala bilirubinet steg till 2,5 mg/dL. Patienten gavs dexametason, vilket resulterade i ingen förbättring av hemoglobinet och en blodglukosnivå på 610 mg/dL. Patienten fick därefter 4 veckors rituximab (Rituxan, Genentech/Biogen). Två månader senare var hemoglobinnivån 12,2 g/dL, även om haptoglobinet förblev omätbart. Den kalla agglutininintitern var 1:65 536. Direkt antiglobulintestning förblev positiv (2+). IgM-nivån sjönk till 375 mg/dL.
Patient 2
Ett 11-årigt barn presenterades med feber och hosta, en temperatur på 39,4 °C och en hjärtfrekvens på 140 bpm. Patientens hemoglobinnivå var 8 g/dL. Antalet vita blodkroppar var 20 000 mm3. Alaninaminotransferasnivån var 86 U/L. Resultatet av en titer för Mycoplasma pneumoniae var 1:320. Perifera blodutstryk visade agglutination och en titer var positiv för kallagglutinin. Röntgenbilden av bröstet visade bilaterala infiltrat. Patienten inleddes med erytromycinbehandling. Två dagar senare var patientens hemoglobinnivå 3,8 g/dL, haptoglobin var ej mätbart och LDH-nivån var 1397 U/L. Patienten fick uppvärmda röda blodkroppar och intravenöst immunglobulin och skrevs ut 13 dagar senare med en hemoglobinnivå på 8,7 g/dl. Hemoglobinnivån 10 veckor senare var 13,3 g/dL, och kall agglutininin kunde inte påvisas vid 6 veckor.
Kommentar
Den första patienten har klassisk kall agglutininsjukdom med ett monoklonalt IgM som fixerar komplement till det röda cellmembranet, vilket resulterar i extravaskulär hemolys. Anemin var initialt felaktigt hänförd till makroglobulinemi. Sådana patienter skulle dock inte ha utvecklat anemi med en benmärgsinblandning på mindre än 20 %. Hemolysen kompenserades tills en virusinfektion inträffade. Patienten återhämtade sig med stödjande vård till baslinjen, med bibehållen låggradig hemolys.
Den andra patienten har klassisk postinfektiös kallagglutininsjukdom. Sådan sjukdom kan vara allvarlig, men är i allmänhet självbegränsad och kan hanteras med stödjande vård, med fullständig återhämtning förväntad.
Introduktion
Kall agglutininhemolytisk anemi är en form av immunmedierad hemolytisk anemi. Patofysiologin är ett IgM-protein, som kan vara monoklonalt (kall agglutininsjukdom) eller polyklonalt (vanligen postinfektiös). IgM-proteinet fixerar komplement till de röda blodkropparnas yta. C3 deponeras på de röda blodkropparnas yta. C3-konvertas avlägsnar C3a och de röda blodkropparna täcks sedan av C3b. Det mononukleära fagocytsystemet känner igen C3b, vilket leder till att ett fragment av den röda blodkroppen binds och avlägsnas, vilket resulterar i sfärocyter i det perifera blodutstryket. De C3-belagda röda blodkropparna kan kännas igen med direkt antiglobulintest för komplement. Om ett direkt antiglobulintest är negativt för komplement hos en patient med anemi är sannolikheten att hitta en kall agglutininin endast 1 %. Om direkt antiglobulintest är negativt är därför kall agglutinintest troligen inte kliniskt indicerat.1 Hemolysen är vanligen måttlig eftersom de C3b-belagda röda blodkropparna så småningom klyvs och C3d lämnas kvar på deras yta. C3d interagerar inte med det mononukleära fagocytsystemet och dessa celler blir resistenta mot hemolys. Detta kan resultera i ett välkompenserat kroniskt hemolytiskt tillstånd, och dessa patienter är kanske inte transfusionsberoende.
Uttrycket ”kall agglutininhemolytisk anemi” är en lite missvisande benämning eftersom det inte hänvisar till temperaturen i den yttre miljön utan snarare till de röda blodkropparnas beteende in vitro i blodbankens laboratorium. Röda blodkroppar som är belagda med IgM agglutineras in vitro endast när antiglobulin antisera tillsätts och cellerna inkuberas vid 37 °C, därav uttrycket ”varm immunohemolytisk anemi”. När hemolysen förmedlas av en IgM-antikropp överbryggar proteinets storlek utrymmet mellan de röda blodkropparna och resulterar i agglutination utan tillsats av humant antiglobulin vid en temperatur på 3 °C, därav uttrycket ”kall agglutination”.
När en IgM-antikropp fixerar komplement till de röda blodkropparnas yta kan det vara ett polyklonalt IgM eller ett monoklonalt IgM. Polyklonalt IgM är en del av det primära immunsvaret mot infektioner. Polyklonal kallhemolys tenderar att förekomma i den pediatriska populationen. De vanligaste beskrivna infektionerna är Mycoplasma pneumoniae och infektiös mononukleos som förmedlas av Epstein-Barr-viruset. En lång rad infektioner kan dock orsaka hemolys, från influensa till malaria. Hemolys har också rapporterats som en biverkning i samband med antiprogrammerade dödsligand 1-hämmare.2 Eftersom IgM-nivån är en del av det primära immunsvaret minskar den med flera veckor och därför tenderar hemolysen att vara övergående och kräver endast understödjande vård. Den IgM-antikropp som förknippas med kall agglutininsjukdom har specificitet för I-antigengruppen som finns allestädes närvarande på alla röda blodkroppar. Det har rapporterats om anti-Pr-kallagglutininer.3 Det positiva direkta antiglobulintestet kommer att störa korsmatchningen av röda blodkroppar, vilket gör det svårt att ge transfusionellt stöd under det postinfektiösa intervallet. I specialiserade laboratorier kan immunglobulinet elueras från erytrocytens yta, vilket möjliggör lämplig korsmatchning av blodet. Under livshotande omständigheter räcker dock transfusion av ABO- och Rh-kompatibla erytrocyter för att förhindra akut kardiovaskulärt lidande, och även i närvaro av oigenkända alloantikroppar skulle det resultera i en fördröjd hemolytisk transfusionsreaktion, som sedan kan hanteras när den kardiovaskulära dynamiken har förbättrats.
Det vanligare scenariot är en äldre patient vars IgM-protein är monoklonalt. Detta monoklonala IgM är vanligtvis på en låg nivå, vanligen mindre än 2 g/dL, och många patienter uppfyller inte kriterierna för Waldenström-makroglobulinemi (10 % benmärgsinfiltration med klonala celler). Närvaron av det serummonoklonala IgM som fixerar komplement till de röda blodkropparna resulterar i en kronisk immunohemolytisk anemi. I en retrospektiv analys av 377 patienter med ett IgM monoklonalt protein hade 16 (4,2 %) kall agglutininhemolys.4
Det är viktigt att inse att kall agglutininer med lågtiter hittas vid rutinmässig screening av blodgivare. Dessa kalla agglutininer har låg titer och låg aviditet mot erytrocytmembranet och resulterar inte i förlust av erytrocytmembran. Dessa röda blodkroppar kan transfunderas på ett säkert sätt.5
Kliniskt relevanta titrar av kalla agglutininer är i allmänhet större än 1:64 och orsakar typiska fynd av extravaskulär hemolys. Retikulocytos, förhöjning av LDH, förbrukning av haptoglobin och förhöjning av det indirekta bilirubinet är typiska. Exacerbationer kan påskyndas av akuta virusinfektioner, som hos patient 1. När detta sker kan det finnas tecken på intravaskulär hemolys, inklusive förhöjningar av serumfritt hemoglobin och hemoglobin i urinen. Patienter med kall agglutininsjukdom har höga nivåer av komplement på erytrocytmembranet och som en följd av detta misslyckas de standardbehandlingar som används vid varmförmedlad hemolys. Kortikosteroider och splenektomi ger konsekvent inga fördelar för patienter med kall agglutininsjukdom. Ett förslag till diagnostisk testbedömning finns i tabell 1.
Kliniska manifestationer
Och om hemolytisk anemi är den primära manifestationen av kall agglutininsjukdom har patienterna också en ökad risk för akrocyanos och venös tromboembolism. I en retrospektiv analys hade 31 % av patienterna med kall agglutininsjukdom ett medicinskt krav för trombos, jämfört med 20 % i matchade jämförelser.6 I en studie i Danmark var prevalensen av kall agglutininsjukdom 1,26 per 100 000 personer och incidensen 0,18 per 100 000 personår. Medianåldern vid diagnosen var 68,5 år. Denna medianålder motsvarar den population som löper risk att utveckla IgM monoklonala gammopatier. Incidensen av venös tromboembolism var 52,1 per 1 000 personår, nästan dubbelt så hög som i kontrollpopulationen.7 I en observationsstudie av 29 patienter observerades 7,1 allvarliga anemihändelser per patientår under uppföljningsperioden. Transfusioner krävdes hos 65 % av kohorten, med ett medelvärde på 11 transfusioner per patientår.8 I en genomgång av sjukförsäkringsjournaler hade 31 % av patienterna med kall agglutininsjukdom en sjukförsäkringsansökan för en tromboembolism jämfört med 20 % i den matchade gruppen.6
Kalla agglutininer identifierades för första gången för mer än 100 år sedan. Den första monoklonala antikroppen som någonsin identifierades var ett kall agglutinin som beskrevs av Dacie 1957.9 Enstaka patienter kan ha IgG- eller IgA-kalla agglutininer, men majoriteten av kalla agglutininer är IgM på grund av deras effektivitet när det gäller att fixera komplement till de röda blodkropparnas yta. Man uppskattar att kall agglutininsjukdom står för 15 % av alla autoimmuna hemolytiska anemier. Även hos patienter som har en antikropp med låg termisk amplitud kan röda blodkroppar agglutinera i akrala delar av cirkulationen även vid milda omgivningstemperaturer, vilket leder till komplementfixering och komplementmedierad hemolys. De monoklonala IgM-proteinerna lossnar från de röda blodkropparnas membran vid uppvärmning i den centrala cirkulationen. IgM finns inte på ytan, men C3b förblir bundet och utlöser rensning av de röda blodkropparna.
En norsk studie visade att incidensen av kall agglutininsjukdom var 16 per miljon invånare, med en medianålder vid diagnosen på 67 år. Nittioen procent hade kallinducerade cirkulationssymtom, 74 procent hade exacerbation av anemi under febriga sjukdomar och hälften hade fått minst en transfusion av röda blodkroppar. Det genomsnittliga initiala hemoglobinet vid diagnosen var 9,2 g/dL. Som tidigare nämnts hade 16 (4,2 %) av de 377 patienterna med ett IgM monoklonalt protein kall agglutineringssjukdom.4 Tabell 2 visar det kompletta blodvärdet hos en helt symtomfri patient vars kall agglutinering ledde till falska resultat med hjälp av en standard Coulter räknare för att mäta blodkomponenter. Agglutinering resulterade i en falsk höjning av den genomsnittliga korpuskulära volymen och en artificiell minskning av antalet räknade röda blodkroppar. Hemoglobinmätningen påverkas inte eftersom hemoglobin mäts efter det att lysering av röda blodkroppar har utförts.11
I en retrospektiv analys som utfördes vid Mayo Clinic var medianåldern vid diagnosen 72 år och det vanligaste symtomet var akrocyanos, som förekom hos 44 % av patienterna.12 Kallutlösta symtom sågs hos 39 % av patienterna, 40 % fick transfusioner under observationen och 82 % fick någon form av läkemedelsbehandling för hantering. Eftersom praktiskt taget alla patienter har ett monoklont IgM-protein är det vanligt att hitta en klonal population av B-lymfocyter i benmärgen som ansvarar för syntesen av det monoklonala proteinet. Hos ungefär hälften av patienterna var morfologin lymfoplasmacytiskt lymfom.12 I en annan studie påvisades en MYD88-mutation som anses vara diagnostisk för lymfoplasmacytiskt lymfom hos endast 25 % av patienterna, vilket tyder på att kall agglutininsjukdom är en distinkt lymfoproliferativ sjukdom, med klonala B-celler.13 Även hos patienter som inte har påvisbara lymfom i benmärgen, kan man påvisa genomflyttningar av den tunga och lätta kedjan av immunglobuliner. Nukleotidsekvens av IgH V34, som skulle förutsäga reaktivitet mot I-antigenet, har påvisats även hos patienter utan morfologiska tecken på benmärgsinblandning.14 Man skulle kunna anta att om tillräckligt känsliga tekniker användes skulle alla patienter ha en klonal population av B-lymfocyter i benmärgen. Vissa av dessa fall skulle nå upp till nivån malignt lymfom, medan andra skulle ligga under den tröskeln.
Försök har gjorts för att definiera ett normalintervall för kalla agglutinintitrar.15 När man justerat för ålder och kön var titrar på 1:4 eller lägre nästan alltid oskyldiga tillfälliga fynd. Patienter med titrar på 1:64 eller högre hade en betydande risk för kliniskt signifikant sjukdom.
Särskilda försiktighetsåtgärder krävs för patienter med kalla agglutininer som genomgår kirurgiska ingrepp som kräver extrakorporeal cirkulation.16 Om cellerna tillåts nå rumstemperatur kan agglutination ske, vilket kan ockludera en membranoxygenator och resultera i kliniskt signifikant anemi intraoperativt. Om ett kallt agglutinin påträffas vid preoperativ korsmatchning kan varm induktion och uppvärmning av blodet under korsningsklampningsperioden minska risken för kirurgiska komplikationer.17 Plasmautbyte vid hög temperatur har också använts hos en patient med ett kallt agglutinin med anti-I-specificitet. Rummet värmdes upp till 29 °C; varma filtar, värmekuddar och 2 blodvärmare användes; och värmepaket applicerades på alla utsatta slangar, vilket resulterade i en säker operation.18
Terapi
Ungefär hälften av patienterna med monoklonal IgM-medierad kall agglutination kommer att ha en kronisk stabil anemi som inte kräver någon aktiv terapi utöver folattillskott (vilket krävs för alla patienter med kronisk hemolys). Behandling är dock lämplig för den betydande del av patienterna som har symtomatisk anemi eller behöver regelbundna transfusioner av röda blodkroppar, med risk för allo-antikroppssensibilisering och järnöverbelastning. De inledande terapierna har alla varit inriktade på att minska produktionen av det monoklonala IgM-protein som ansvarar för komplementets fixering på de röda blodkropparnas membran. Det tål att upprepas att varken kortikosteroider eller splenektomi bör användas för att behandla kall agglutininanemi. Majoriteten av de terapier som används för dessa patienter har härletts från erfarenheterna av behandling av Waldenström-makroglobulinemi. Rituximab som en enda behandling var den första intervention som rapporterades vara effektiv. Ungefär hälften av patienterna svarar på rituximabmonoterapi. Svaren är dock inte varaktiga; medianvaraktigheten av svaret är mindre än 1 år.19 Flera fallserier och fallrapporter om rituximab i monoterapi för behandling av kall agglutininsjukdom har publicerats.20 Det är vanligt att man ser ökningar av hemoglobinnivån på 2 till 3 g/dL, tillsammans med minskningar av IgM på mer än 50 %, men varaktiga svar rapporteras sällan.
Bortezomib (Velcade, Millennium/Takeda Oncology), som också används vid Waldenström-makroglobulinemi, har visat sig vara fördelaktigt hos anemiska patienter med recidiverande kall agglutininsjukdom.21 Den objektiva svarsfrekvensen är dock mindre än 50 % och uppföljningarna är relativt korta.22 Kombinationen av fludarabin och rituximab har rapporterats resultera i en svarsfrekvens på 75 %, med fullständiga remissioner hos 20 %. Fludarabinbehandling kan dock vara ganska myelosuppressiv samt immunosuppressiv i denna population, och dess användning måste noga vägas mot riskerna.23 I en fallserie svarade 76 % av patienterna, varav 21 % uppnådde ett fullständigt svar och 55 % ett partiellt svar. Svarstiden var mer än 66 månader. Fludarabin är ett övervägande för långtidsbehandling av svårt drabbade patienter.24
Rituximab och bendamustin (Treanda, Bendeka; Teva) har också visat sig vara mycket effektiva vid kronisk kall agglutininsjukdom. Av de 32 patienter (71 %) som svarade i en enarmad fas 2-studie hade 40 % ett fullständigt svar och 31 % ett partiellt svar. Neutropeni av grad 3 eller 4 sågs hos en tredjedel av patienterna, men endast 11 % utvecklade en infektion. Rituximab/bendamustin är mycket effektivt och säkert och skulle kunna övervägas som första linjens behandling vid kall agglutininsjukdom.25,26
En andra strategi för behandling av kall agglutinininhemolytisk anemi fokuserar inte på produktion av IgM utan i stället på att förhindra fixering av C3 till det röda cellmembranet. Eculizumab (Soliris, Alexion), en hämmare av C5 som används för behandling av paroxysmal nattlig hemoglobinuri, har rapporterats gynna patienter med kall agglutininsjukdom. Eculizumab verkar dock nedströms från C3 och skulle ur teoretisk synvinkel främst gynna de patienter vars hemolys är intravaskulär och där komplementkaskadens aktivering genom C9 sker, vilket resulterar i lysis av röda blodkroppar. Detta scenario gäller för en minoritet av patienterna.27 I en fallserie av eculizumab för kall agglutininsjukdom sjönk LDH-nivån – som var den primära endpointen – signifikant. Tyvärr ökade ökningen av hemoglobin, det primära kliniska måttet på nytta, från 9,35 till endast 10,15 g/dL. Denna ökning skulle förväntas ge minimal klinisk nytta, även om 8 av de 13 patienterna i denna studie blev transfusionsoberoende.28 En hämmare av C1q visade att agglutinering kunde blockeras in vitro, och en monoklonal antikropp som binder med hög affinitet till C1q visade sig blockera den klassiska komplementaktiveringen och hemolysen i ett in vitro-system.29 En antikropp som hämmar C1s har också utvecklats och testas för närvarande aktivt.30 Detta medel, som administreras dagligen subkutant med en infusionspump, blockerar hemolysen. I en studie av 6 patienter upplevde alla en hemoglobinökning på mer än 3,5 g/dL, med en genomsnittlig ökning på 4,3 g/dL. Haptoglobinnivåerna normaliserades hos 4 av 6 patienter inom en vecka.31 Om komplementhämmaren upphörde resulterade det i ett snabbt återfall av hemolys som efter återexponering återigen kontrollerades.32 Det är viktigt att ytterligare utforska komplementhämmare vid denna sjukdom.
Slutsats
Kall agglutininhemolytisk sjukdom är en komplementmedierad hemolys med positiva resultat på ett direkt antiglobulintest. Hos den överväldigande majoriteten av patienterna är det ett IgM-protein som är ansvarigt för komplementbindningen. Den polyklonala formen av kall agglutininsjukdom är en postinfektiös hemolys som är förknippad med ett primärt immunsvar. Den kan vara ganska allvarlig, men är självbegränsande och kräver i allmänhet endast understödjande vård. Den monoklonala formen av kall agglutininsjukdom är vanligen förknippad med en lymfoproliferativ sjukdom, som kan vara lymfoplasmacytiskt lymfom eller en annan typ av låggradig lymfoproliferativ sjukdom. Behandlingarna kan delas in i sådana som förhindrar IgM-produktion och sådana som förhindrar aktivering av komplementkaskaden.
Oppenläggning
Dr Gertz rapporterar personliga arvoden från Ionis/Akcea, Alnylam, Prothena, Celgene, Annexon, Appellis, Amgen, Medscape, Physicians Education Resource, Research to Practice och Janssen; bidrag och personliga arvoden från Spectrum; och talararvoden från Teva, Johnson & Johnson; Medscape och DAVA Oncology. Han har suttit i AbbVies övervakningsnämnd för datasäkerhet och i Pharmacyclics och Proclaras rådgivande kommitté. Han har utvecklat utbildningsprogram för i3 Health och har fått royalties från Springer Publishing. Han har fått bidrag från Amyloidosis Foundation, International Waldenstrom’s Macroglobulinemia Foundation och NCI Specialized Programs of Research Excellence MM SPORE 5P50 CA186781-04.
1. Wilen CB, Booth GS, Grossman BJ, Lane WJ, Szklarski PC, Jackups R Jr. Användning av direkta antiglobulintestresultat för att minska onödig kall agglutinintestning. Transfusion. 2017;57(6):1480-1484.
2. Dutertre M, de Menthon M, Noël N, Albiges L, Lambotte O. Cold agglutinin disease as a new immune-related adverse event associated with anti-PD-L1s and its treatment with rituximab. Eur J Cancer. 2019;110:21-23.
3. Ruch J, McMahon B, Ramsey G, Kwaan HC. Katastrofal multipel organischemi på grund av ett anti-Pr-kallagglutinin som utvecklas hos en patient med blandad kryoglobulinemi efter behandling med rituximab. Am J Hematol. 2009;84(2):120-122.
4. Cao XX, Meng Q, Mao YY, et al. Det kliniska spektrumet av IgM monoklonal gammopati: en retrospektiv studie av 377 patienter vid ett enda center. Leuk Res. 2016;46:85-88.
5. Baillargeon N, Ethier C, St-Louis M, Chevr-Ier MC, Pedneault J. Undersökning av de vanligaste antikropparna mot röda blodkroppar: hema-quebecs erfarenhet . Transfusion. 2018;58(suppl 2):197A.
6. Broome C, Cunningham JM, Mullins M, et al. Incidensen av tromboemboliska händelser är ökad i en retrospektiv analys av en stor kohort med kall agglutininsjukdom (CAD) . Blod. 2017;130(1)(suppl).
7. Bylsma LC, Ording AG, Froslev T, et al. Förekomst och överlevnad av cold agglutinin disease i Danmark . HemaSphere. 2018;2(suppl 2):513.
8. Mullins M, Jiang X, Bylsma LC, et al. Cold agglutininin disease burden: a longitudinal analysis of anemia, medications, transfusions, and health care utilization . Blood Adv. 2017;1(13):839-848.
9. Dacie JV. Det kalla hemagglutininsyndromet. Proc R Soc Med. 1957;50(9):647-650.
10. Berentsen S. Cold agglutininin disease. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2016;2016(1):226-231.
11. Ercan S, Calışkan M, Koptur E. 70-årig kvinnlig patient med mismatch mellan hematokrit- och hemoglobinvärden: effekterna av kall agglutininin på komplett blodstatus. Biochem Med (Zagreb). 2014;24(3):391-395.
12. Swiecicki PL, Hegerova LT, Gertz MA. Kall agglutininsjukdom. Blod. 2013;122(7):1114-1121.
13. De Tute RM, Rawstron AC, Evans P, Owen RG. Cold agglutininin disease är en fenotypiskt distinkt klonal B-cellsjukdom . Br J Haematol. 2016;173(suppl 1).
14. Arthold C, Skrabs C, Mitterbauer-Hohendanner G, et al. Cold antibody autoimmune hemolytic anemia and lymphoproliferative disorders: a retrospective study of 20 patients including clinical, hematological, and molecular findings . Wien Klin Wochenschr. 2014;126(11-12):376-382.
15. Bendix B, Tauscher C, Bryant SC, Stubbs JR, Jacob EK. Definition av ett normalområde för kalla agglutinintitrar . Transfusion. 2012;52(suppl 3):142A-143A.
16. Barbara DW, Mauermann WJ, Neal JR, Abel MD, Schaff HV, Winters JL. Kalla agglutininer hos patienter som genomgår hjärtkirurgi som kräver kardiopulmonell bypass. J Thorac Cardiovasc Surg. 2013;146(3):668-680.
17. Rosenbloom M, Hancock M, Weinstock P, et al. Asanguinous del nido cardioplegia for an aortic valve replacement patient with cold agglutinins. J Extra Corpor Technol. 2018;50(3):187-188.
18. O’Brien JJ, Andrews CG, Voelkel KR, Jackups R Jr. Plasmautbyte vid hög temperatur för kombinerad kallhemagglutininsjukdom med högtiter och kryoglobulinemi före hjärtkirurgi: en fallrapport. J Clin Apher. 2014;29(1):42-43.
19. Berentsen S, Tjønnfjord GE. Diagnostik och behandling av kall agglutininmedierad autoimmun hemolytisk anemi. Blood Rev. 2012;26(3):107-115.
20. Liu WJ, Chiang KS. Cold agglutininin disease: ett sällsynt fall som hanterades med rituximab . J Oncol Pharm Pract. 2017;23(4)(suppl).
21. Rossi G, Gramegna D, Paoloni F, et al. Short course of bortezomib in anemic patients with relapsed cold agglutinin disease: a phase 2 prospective GIMEMA study . Blod. 2018;132(5):547-550.
22. Liu XH, Liu MX, Jin F, Zhang M, Zhang L. Concomitant cryoglobulinemic vasculitis and cold agglutinin disease successfully treated with bortezomib: a case report. Medicin (Baltimore). 2019;98(4):e14201.
23. Berentsen S. Hur jag hanterar kall agglutinsjukdom. Br J Haematol. 2011;153(3):309-317.
24. Berentsen S, Randen U, Vågan AM, et al. Hög svarsfrekvens och varaktiga remissioner efter kombinationsbehandling med fludarabin och rituximab för kronisk kall agglutininsjukdom. Blod. 2010;116(17):3180-3184.
25. Berentsen S, Randen U, Oksman M, et al. Bendamustin plus rituximab för kronisk kall agglutininsjukdom: resultat av en nordisk prospektiv multicenterstudie. Blood. 2017;130(4):537-541.
26. Gueli A, Gottardi D, Hu H, Ricca I, De Crescenzo A, Tarella C. Efficacy of rituximab-bendamustine in cold agglutininin hemolytic anaemia refractory to previous chemo-immunotherapy: a case report. Blood Transfus. 2013;11(2):311-314.
27. Gupta N, Wang ES. Långtidssvar av refraktär primär kall agglutininsjukdom på eculizumabbehandling. Ann Hematol. 2014;93(2):343-344.
28. Röth A, Bommer M, Hüttmann A, et al. Eculizumab in cold agglutininin disease (DECADE): an open-label, prospective, bicentric, non randomized phase 2 trial. Blood Adv. 2018;2(19):2543-2549.
29. Gertz MA, Qiu H, Kendall L, Saltarelli M, Yednock T, Sankaranarayanan S. ANX005, en hämmande antikropp mot C1q, blockerar komplementaktivering utlöst av kalla agglutininer vid sjukdom hos människor . Blood. 2016;128(22)(suppl).
30. Bartko J, Schoergenhofer C, Schwameis M, et al. En randomiserad, första i människa, försök med friska frivilliga med sutimlimab, en humaniserad antikropp för specifik hämning av den klassiska komplementvägen. Clin Pharmacol Ther. 2018;104(4):655-663.
31. Jaeger U, D’Sa S, Schoergenhofer C, et al. Långsiktig effekt, säkerhet och PK/PD-profil av anti-C1S-antikroppen (BIVV009) hos patienter med primär kall agglutininsjukdom . Blood. 2017;130(1)(suppl).
32. Panicker S, Parry GC, Fillitz M, et al. TNT009, en monoklonal antikroppshämmare av C1s, inducerar en snabb och fullständig remission av anemi hos patienter med primär kall agglutinsjukdom. Immunobiologi. 2016;221(10):1170-1171.