Hattie McDaniel föddes som ett av 13 barn till en baptistpredikant. Efter tidiga framgångar som sångerska, bland annat i inspelningar för Winston Holmes Meritt-etikett och i olika produktioner av musikalen Show Boat, åkte hon 1931 till Hollywood för att arbeta som skådespelerska. På grund av sin härstamning var hon begränsad till att spela pigor, kockar och andra underordnade karaktärer. Till en början var hennes roller oftast små. Det var inte förrän John Ford 1934 insåg McDaniels talang och utökade hennes roll som Will Rogers hushållerska i Judge Priest. McDaniels fick successivt bättre roller efter det, bland annat i Alice Adams. I Show Boat, filmversionen av musikalen som McDaniel redan hade turnerat med några gånger, uppträdde hon tillsammans med Irene Dunne och Paul Robeson och sjöng balladen Ah Still Suits Me, komponerad speciellt för filmen, samt några rader i Helen Morgans tolkning av Can’t Help Lovin’ Dat Man.
Hennes mest kända roll var som slaven och senare tjänsteflickan ”Mammy” i Borta med vinden. Huvudrollsinnehavaren Clark Gable, som hade spelat med McDaniel i bland annat Adventures in the Yellow Sea och Saratoga, sägs personligen ha lobbat David O. Selznick för henne. McDaniel fick en Oscar för bästa kvinnliga biroll vid Oscarsgalan 1940 för sin insats. Hon var den första afroamerikanska skådespelerskan som fick priset i denna kategori. Under ceremonin satt hon separat från de andra nominerade vid ett separat bord tillsammans med sin afroamerikanska följeslagare.
När McDaniel kritiserades av bland annat National Association for the Advancement of Colored People för att hon regelbundet accepterade roller som överensstämde med de stereotyper av afroamerikaner som rådde vid den här tiden, replikerade hon:
”Varför skulle jag klaga på att få spela en hembiträde för en veckolön på 700 dollar? Om jag inte gjorde det skulle jag vara en och min veckolön skulle vara sju US-dollar. (”Varför skulle jag klaga på att jag tjänar 700 dollar i veckan på att spela hembiträde? Om jag inte gjorde det skulle jag tjäna 7 dollar i veckan på att vara en.”)”
Fram till sin död arbetade McDaniel inom film, radio och tv. Skådespelerskan blev också populär för sin huvudroll som den patenterade hushållerskan Beulah i radioserien med samma namn 1947-1952. Hon spelade också denna karaktär under en kort tid i slutet av 1951 i tv-serien med samma namn innan hon var tvungen att dra sig tillbaka av hälsoskäl.
Skådespelerskan var gift flera gånger. Hennes första man dog 1922, samma år som hon gifte sig. 1938 gifte hon sig med Howard Hickman, men skilde sig samma år. Hennes tredje äktenskap var med James Lloyd Crawford 1941-1945 och hennes fjärde äktenskap var med Larry Williams 1949-1950. Båda äktenskapen skildes också. Hattie McDaniels syskon Sam McDaniel (1886-1962) och Etta McDaniel (1890-1946) var också aktiva som filmskådespelare, men mindre framgångsrika. Hattie McDaniel dog av bröstcancer 1952 vid 57 års ålder. År 2006 blev hon postumt invald i Black Filmmakers Hall of Fame.
I den amerikanska tv-serien Hollywood (2020), som bland annat tar upp teman som rasism, sexism och homofobi i 1940-talets drömfabrik, porträtteras Hattie McDaniel i en biroll av skådespelerskan Queen Latifah.