8 Farmakologi
Gatifloxacin kom in på den amerikanska läkemedelsmarknaden år 2000 och används för att behandla ett brett spektrum av grampositiva och gramnegativa bakterieinfektioner. Mekanismen för gatifloxacinets verkan innefattar hämning av bakteriell DNA-gyrase, som är nödvändig för DNA-replikation, och det har föreslagits att metallkomplexintermediärer är inblandade i denna process. DNA-gyrase är ett viktigt bakteriellt enzym som katalyserar den ATP-beroende negativa superlindningen av dubbelsträngat slutet cirkulärt DNA. Gyrase tillhör en klass av enzymer som kallas topoisomeraser och som är inblandade i kontrollen av topologiska övergångar i DNA. Den mekanism genom vilken gyrase kan påverka DNA-molekylers topologiska tillstånd är av stort intresse ur enzymologisk synvinkel. Dessutom har mycket uppmärksamhet riktats mot DNA-gyrase som intracellulärt mål för ett antal antibakteriella medel som ett paradigm för andra DNA-topoisomeraser . Man tror att metoxygruppen förmedlar bindningen av DNA-DNA-gyrase-komplexet till DNA-topoisomeras-komplexet och potentiellt minskar sannolikheten för höggradig resistens . Gatifloxacin är en syntetisk antimikrobiell fluorokinolon med brett spektrum som är aktiv mot både gramnegativa och grampositiva organismer och används för behandling av ett brett spektrum av infektioner.
Naber et al. jämförde MIC för gatifloxacin med MIC för gemifloxacin, moxifloxacin, trovafloxacin, ciprofloxacin och ofloxacin med hjälp av en agarutspädningsmetod för 400 uropatogener odlade från urinen hos urologiska patienter med komplicerade och/eller sjukhusförvärvade urinvägsinfektioner. Stammsamlingen bestod av Enterobacteriaceae (34,5 %), enterokocker (31,5 %), stafylokocker (21,2 %) och icke-fermenterande bakterier (12,8 %). Den antibakteriella aktiviteten hos de tre nyare fluorokinolonerna (gatifloxacin, gemifloxacin och moxifloxacin) var likartad men uppvisade vissa läkemedelsspecifika skillnader. Gemifloxacin var mest aktivt mot E. coli men mindre aktivt mot P. mirabilis. I denna serie inhiberades alla isolat av E. coli vid ett MIC på 0,25 mg/L gatifloxacin och moxifloxacin och 0,125 mg/L gemifloxacin. MIC-fördelningen för alla fluorokinoloner visade en bimodal fördelning för stafylokocker, enterokocker och P. aeruginosa. De två modaliteterna för P. aeruginosa var 1 och 64 mg/L för gemifloxacin och moxifloxacin och 0,5 och 64 mg/L för gatifloxacin. För stafylokocker var de två lägena 0,125 och 2 mg/L för gatifloxacin, 0,03 och 4 mg/L för gemifloxacin och 0,03 och 2 mg/L för moxifloxacin. Dessutom var de två lägena för enterokocker 0,25 och 16 mg/L för gatifloxacin, 0,06 och 2 mg/L för gemifloxacin och 0,25 och 8 mg/L för moxifloxacin. Jämfört med trovafloxacin var MIC-värdena liknande, men de nyare fluorokinolonerna var mer aktiva än ciprofloxacin och ofloxacin mot grampositiva bakterier. Av de nyare fluorokinolonerna hade gatifloxacin den högsta graden av renal utsöndring och skulle kunna betraktas som ett lovande alternativt fluorokinolonmedel för behandling av urinvägsinfektioner .
Yamada et al. lärde sig att gatifloxacin kan orsaka både hypoglykemi och hyperglykemi hos både diabetiska och icke-diabetiska patienter. Gatifloxacin har nyligen rapporterats stimulera insulinutsöndringen genom hämning av ATP-känsliga K + (KATP)-kanaler i pankreatiska β-celler. Gatifloxacininducerad hypoglykemi är förknippad med samtidig användning av sulfonureider och inträffar vanligtvis omedelbart efter administrering av läkemedlet. Man fann att gatifloxacin akut stimulerar insulinutsöndringen från pankreasöarna hos mus och att glibenklamid har additiva effekter på den gatifloxacininducerade insulinutsöndringen. Det tar dock ofta flera dagar innan gatifloxacininducerad hyperglykemi utvecklas. Det visades också att kronisk gatifloxacinbehandling minskar insulinhalten i öarna genom att hämma insulinbiosyntesen, vilket kan vara förknippat med gatifloxacininducerad hyperglykemi. Dessutom leder avbrytande av gatifloxacin till ett förbättrat insulinsekretoriskt svar. Dessa data klargör de olika mekanismerna för gatifloxacininducerad hyperglykemi och hypoglykemi och tyder på att blodglukosnivåerna bör övervakas noggrant under administrering av gatifloxacin, särskilt hos äldre patienter med njurinsufficiens, oigenkänd diabetes eller andra metaboliska störningar. Eftersom risken för potentiellt livshotande dysglykemi ökar under gatifloxacinbehandling har dessa fynd viktiga implikationer för klinisk praxis .
Ge et al. visade att eftersom gatifloxacin modulerar transkriptionen och minskar uttrycket och funktionen av GLUT1-genen i HepG2-celler, kan gatifloxacin framkalla livshotande dysglykemi. Proteinet GLUT1 (facilitated glucose transporter type 1) uttrycks allmänt i många vävnader. Störd funktion av GLUT1-proteinet försvagar den systemiska glykemiska kontrollen och kan orsaka dysglykemi. I den här studien fann man att behandling med gatifloxacin i koncentrationer på 3,4 μg/mL (8,4 μM) och 17 μg/mL (42 μM) stimulerade GLUT1-promotoraktiviteten med 2,8- respektive 3,8-faldigt. GLUT1 mRNA-uttrycket minskade med 41 % respektive 31 % och glukosupptaget minskade med 41 % respektive 52 %. Dessa resultat innebär att stört GLUT1-genuttryck och proteinfunktion kan ligga till grund för den dysglykemiska effekten av gatifloxacin .
Drozak et al. beskrev gatifloxacins verkan i isolerade kaninhepatocyter och njurcortextuber genom att mäta glukoneogenesens aktivitet, en process som upprätthåller glukoshomeostasen i hela kroppen. Uppgifterna visade att i njurcortextuberna följdes applicering av gatifloxacin på upp till 100 μM av en markant ackumulering av läkemedlet i den intracellulära miljön och en minskning av hastigheten för glukosbildning från pyruvat med 20-50 %. Gatifloxacin påverkade inte glukoneogenesens hastighet från vare sig alanin + glycerol + oktanoat eller aspartat + glycerol + oktanoat. Vid koncentrationer mellan 25 och 200 μM minskade läkemedlet mitokondriell syreförbrukning med 20-45 % med pyruvat + malat och ADP. Liksom i fallet med α-cyano-4-hydroxycinnamat (en väletablerad hämmare av den mitokondriella pyruvattransportören) minskade gatifloxacin upptaget av pyruvat i både renala och hepatiska mitokondrier. Den hämmande effekten av gatifloxacin var mindre uttalad i hepatocyter, medan minskningen av pyruvatberoende glukosbildning och mitokondriell respiration inte var mer än 25 %. Antibiotikan påverkade inte mitokondriell syreförbrukning med glutamat + malat i vare sig njurcortex- eller levermitokondrier. Ett differentiellt substratberoende av gatifloxacinets verkan på glukoneogenes och mitokondriell respiration i kombination med en minskning av pyruvatupptaget i mitokondrier tyder på att detta läkemedels hämmande verkan på glukoneogenes kan bero på att det försämrar pyruvattransporten till mitokondrier .
Bharal et al. bedömde de neurologiska och neurobeteendemässiga effekterna av gatifloxacin efter oral administrering i två doser (25 och 50 mg/kg i 7 och 14 dagar) till möss. De neurobeteendeparametrar som användes för den kortsiktiga 7-dagarsstudien var pentylenetetrazolinducerat anfall, forcerat simtest, elevated plus-maze, spontant alterneringsbeteende och rotarodtest. I 14-dagars långtidsstudien utfördes dock endast pentylenetetrazolinducerat krampanfall och rotarodtest. Resultaten visade en prokonvulsiv effekt av gatifloxacin (50 mg/kg) i pentylenetetrazolinducerat anfallstest efter både kort- och långtidsadministrationsstudier, och i båda doserna visades en anxiogen effekt. I båda doserna visade dock gatifloxacin ingen effekt på minne och humör, och läkemedlet visade ingen effekt vid alterneringsbeteende och tvångssimtest. I långtidsstudien gav gatifloxacin i 50 mg/kg, p.o. en greppnedsättande effekt först efter 14 dagars administrering. Dessa resultat visar att gatifloxacin har prokonvulsiva och anxiogena effekter, men att det inte har någon effekt på humör och minne. Långtidsadministrering av gatifloxacin i 14 dagar minskade greppstyrkan och nedsatt rörelseförmåga hos möss .
Riahi et al. försökte få en bättre förståelse för den fysikalisk-kemiska interaktionen mellan ett nytt cancerläkemedel, gatifloxacin, och DNA. Med tanke på läkemedlets fysikalisk-kemiska egenskaper och den mekanism genom vilken det interagerar med DNA bör man så småningom kunna genomföra en rationell utformning av nya cancerbekämpande eller antivirala läkemedel. Molekylär modellering av det komplex som bildas mellan gatifloxacin och DNA visade på läkemedlets fulla förmåga att delta i bildandet av en stabil interkalationsplats. De molekylära geometrierna för gatifloxacin och DNA-baserna (adenin, guanin, cytosin och tymin) optimerades med hjälp av B3LYP/6-31G-metoden. Egenskaperna hos den isolerade interkalatorplatsen och dess staplingsinteraktioner med basparen adenin/tymin (AT) och guanin/cytosin (GC) studerades med hjälp av DFTB-metoden (en ungefärlig version av DFT-metoden som utvidgades för att täcka Londondispersionsenergin). B3LYP/6-31G-stabiliseringsenergierna visade sig vara – 26,99 kcal/mol för AT-gatifloxacin-interkalatorn och – 37,62 kcal/mol för GC-gatifloxacin-interkalatorn. Man drog slutsatsen att dispersionsenergin och den elektrostatiska interaktionen bidrog till stabiliteten hos interkalatorerna/DNA-basparkomplexen.