Vad är Machado-Josephs sjukdom?
Machado-Josephs sjukdom (MJD) – även kallad spinocerebellär ataxi typ 3 (SCA3) – är en av cirka 30 erkända, dominant ärvda former av ataxi. Ataxi är en allmän term som betyder brist på muskelkontroll eller samordning. MJD kännetecknas av långsamt progressiv klumpighet i armar och ben, en vacklande lunkande gång som kan misstas för berusning, svårigheter med tal och sväljning, försämrade ögonrörelser som ibland åtföljs av dubbelseende eller utbuktande ögon och spasticitet i de nedre extremiteterna. Vissa personer utvecklar dystoni (ihållande muskelsammandragningar som orsakar vridning av kropp och lemmar, repetitiva rörelser och onormala ställningar) eller symtom som liknar dem vid Parkinsons sjukdom. Andra kan utveckla fascikulationer (ryckningar) i ansiktet eller tungan, neuropati eller problem med urinering och det autonoma nervsystemet.
De kliniska manifestationerna av MJD kan vara mycket varierande, även bland drabbade personer i samma familj. Detta breda spektrum av symtom återspeglar den särskilda typ av mutation som orsakar MJD: en upprepad expansion i DNA-koden som varierar i storlek bland de drabbade personerna. Ju längre expansionen är, desto allvarligare är vanligtvis sjukdomen. Med andra ord tenderar längre upprepade expansioner att orsaka sjukdom som börjar tidigare i livet och visar ett bredare spektrum av neurologiska symtom. Hos de flesta personer med MJD börjar symtomen vanligtvis under det tredje till femte decenniet i livet, men de kan börja så tidigt som i den yngre barndomen eller så sent som i 70-årsåldern.
MJD är en progressiv sjukdom, vilket innebär att symtomen förvärras med tiden. Den förväntade livslängden varierar från mitten av 30-talet för dem med de svåraste formerna av MJD med tidig debut till en nästan normal förväntad livslängd för dem med milda former med sen debut. Dödsorsaken för dem som dör tidigt av sjukdomen är ofta aspirationspneumoni.
Namnet ”Machado-Joseph” kommer från två familjer av portugisisk/azorisk härkomst som var bland de första familjerna som beskrevs med sjukdomens unika symtom på 1970-talet. Prevalensen av sjukdomen är högst bland personer med portugisisk/azorisk härkomst. Bland invandrare av portugisisk härstamning i New England är prevalensen till exempel cirka en på 4 000, och den högsta prevalensen i världen, cirka en på 140, förekommer på den lilla azoriska ön Flores. Strax efter det att genfelet upptäcktes konstaterades att en ärftlig ataxi i europeiska familjer som kallas SCA3 orsakas av exakt samma mutation. SCA3 och MJD är alltså samma sjukdom.
top
Vad är de olika typerna av Machado-Josephs sjukdom?
Alla personer med MJD har samma mutation i sjukdomsgenen: en expansion av en DNA-upprepning i ATXN3-genen. Den stora variationen i symtom hos de drabbade personerna ledde till att forskarna delade in sjukdomen i olika typer som i stort sett skiljer sig åt genom ålder vid insjuknandet och variationen av symtom. MJD av typ I kännetecknas av debut mellan cirka 10 och 30 års ålder, med snabbare utveckling och mer dystoni och rigiditet än ataxi. Typ II, den vanligaste typen av MJD, börjar i allmänhet i åldrarna omkring 20-50 år, har en mellanliggande progressionshastighet och orsakar olika symtom, inklusive framträdande ataxi, spastisk gång och förstärkta reflexreaktioner. Personer som drabbas av MJD typ III har den senaste sjukdomsdebuten (börjar mellan cirka 40 och 70 år) som utvecklas relativt långsamt och kännetecknas lika mycket av perifer neuromuskulär involvering (muskelryckningar, svaghet, atrofi och onormala känslor som domningar, stickningar, kramper och smärta i händer och fötter) som av ataxi. De flesta personer med MJD, men särskilt de med typ I och II, upplever ett eller flera problem med synen, inklusive dubbelseende eller suddig syn, förlust av förmågan att urskilja färg och/eller kontrast och oförmåga att kontrollera ögonrörelser. Vissa individer upplever också framträdande Parkinsonliknande symtom, såsom långsamma rörelser, rigiditet eller stelhet i lemmar och bål och tremor eller skakningar i händerna.
top
Vad orsakar Machado-Josephs sjukdom?
MJD klassificeras som en av många dominant nedärvda ataxiasjukdomar, närmare bestämt de spino-cerebellära ataxiasjukdomarna eller SCAs. Vid SCAs, där nästan 30 olika genetiska orsaker har identifierats, leder degeneration av celler i bakhjärnan till försämrad rörelsekoordinering. Bakhjärnan omfattar lillhjärnan (ett stort knippe av hjärnvävnad som liknar en bulle och som ligger på baksidan av huvudet), hjärnstammen och den övre delen av ryggmärgen. MJD ärvs i ett autosomalt dominant mönster, vilket innebär att en drabbad person har en enda sjukdomsorsakande MJD-allel (en allel är hälften av ett par gener som ligger på samma position på en persons kromosomer) och en normal MJD-allel, och kan föra båda allelerna vidare till nästa generation. Alla barn till en drabbad förälder har en 50-procentig chans att ärva sjukdomsallelen. Om barnet ärver den sjukdomsframkallande genen kommer han eller hon så småningom att utveckla symtom på sjukdomen. Ett barn som inte ärver sjukdomsallelen kommer inte att utveckla sjukdomen och kan inte föra den vidare till nästa generation.
MJD tillhör en klass av genetiska sjukdomar som kallas expanderade upprepningssjukdomar. Mutationer i sjukdomar med expanderad upprepning är onormalt långa upprepningar av en normal upprepning av tre bokstäver i DNA:s genetiska kod. I fallet MJD upprepas kodsekvensen ”CAG” i ATXN3-genen, som producerar sjukdomsproteinet ataxin-3. Detta protein är, när det är muterat, benäget att veckas onormalt och ackumuleras i drabbade hjärnceller. Det ackumulerade ataxin-3-proteinet bildar onormala klumpar som kallas inklusionskroppar och som finns i cellkärnan. Även om klumparna i sig själva kanske inte är giftiga för hjärncellerna, återspeglar de ett problem i proteinveckningen som sannolikt påverkar ataxin-3-proteinets normala egenskaper.
En ovanlig egenskap hos MJD och många andra sjukdomar med expanderade upprepningar är ett fenomen som kallas anticipation. Anticipation är det anmärkningsvärda faktum att barn till drabbade föräldrar tenderar att utveckla symtom på sjukdomen tidigare i livet och kan få allvarligare symtom. Detta beror på att den expanderade upprepade mutationen tenderar att expandera ytterligare när den överförs till nästa generation, särskilt när den överförs från fadern. Eftersom längre expansioner tenderar att orsaka tidigare och allvarligare sjukdom, orsakar denna molekylära tillväxt från en generation till nästa också, i genomsnitt, en tidigare debutålder i efterföljande generationer. Även om längre upprepningar tenderar att orsaka tidigare sjukdomsdebut är det omöjligt att exakt förutsäga tidpunkten och förloppet av sjukdomen för en individ enbart på grundval av upprepningslängden.
I hela världen verkar MJD eller SCA3 vara den vanligaste autosomalt dominanta ärftliga formen av ataxi.
top
Hur diagnostiseras Machado-Josephs sjukdom?
Läkare diagnostiserar MJD genom att känna igen symtomen på sjukdomen och genom att ta en anamnes. De ställer detaljerade frågor om familjemedlemmar som visar (eller visade) symtom på sjukdomen, vilka typer av symtom som ses hos dessa släktingar, åldern/åldrarna för sjukdomsdebut samt symtomens utveckling och svårighetsgrad. En definitiv diagnos av MJD kan endast ställas med ett genetiskt test. Det genetiska testet för MJD (SCA3) är mycket exakt. De personer som löper risk att drabbas av MJD (dvs. har en drabbad förälder) men som inte har några symtom kan genomgå presymptomatiska tester för att fastställa om de bär på sjukdomsallelen (och därmed senare kommer att utveckla sjukdomen). Att få presymptomatisk testning är ett mycket personligt beslut som riskindivider bör fatta först efter att ha övervägt de potentiella för- och nackdelarna till fullo. Många riskpersoner väljer att inte genomgå detta test bland annat av oro för diskriminering i arbetslivet och svårigheter att få eller behålla en försäkring. För mer information om genetiska tester och rådgivning, kontakta de organisationer som anges i avsnittet ”Var kan jag få mer information?”
top
Hur behandlas Machado-Josephs sjukdom?
MJD är obotlig, men vissa symtom på sjukdomen kan behandlas. Levodopa-behandling (som används vid behandling av personer med Parkinsons sjukdom) kan lindra parkinsonistiska drag (stelhet och långsamhet i rörelserna, ofta tillsammans med tremor) under många år. Antispasmodiska läkemedel, till exempel baclofen, kan bidra till att minska spasticiteten. Botulinumtoxin kan behandla svår spasticitet och vissa symtom på dystoni, men det bör användas som en sista utväg på grund av möjliga biverkningar, t.ex. sväljproblem (dysfagi). Talproblem (dysartri) och dysfagi kan behandlas med läkemedel och talterapi. Att bära prismaglasögon kan minska suddig eller dubbel syn, men ögonkirurgi har endast kortsiktiga fördelar på grund av den progressiva degenerationen av ögonmusklerna. Fysioterapi kan hjälpa personer att hantera funktionshinder i samband med gångproblem, och fysiska hjälpmedel, t.ex. rullatorer och rullstolar, kan hjälpa personer med vardagliga aktiviteter. Daglig sömnighet, ett vanligt klagomål vid MJD (liksom sömnstörningar i allmänhet), kan behandlas med modafanil och bör föranleda en formell sömnbedömning. Andra problem, såsom kramper och urindysfunktion, kan behandlas med läkemedel och medicinsk vård.
top
Vilken forskning bedrivs?
The National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) stödjer forskning om MJD och andra relaterade neurodegenerativa sjukdomar för att försöka lära sig hur man bättre kan behandla, förebygga och till och med bota dessa sjukdomar. Den pågående forskningen omfattar insatser för att bättre förstå de genetiska, molekylära och cellulära mekanismer som ligger till grund för repeat expansion sjukdomar relaterade till MJD.
Forskningen tyder nu på att överlappande mekanismer kan vara inblandade i triplettupprepningssjukdomar som MJD, oavsett om upprepningen finns i en proteinproducerande eller kodande region av genen eller inte. Modifieringar av det muterade proteinet kan påverka toxiciteten, vilket kan förklara varför vissa triplet repeat-sjukdomar börjar senare i livet.
Andra forskningsområden omfattar utveckling av nya terapier för att behandla symtomen på MJD, insatser för att identifiera diagnostiska markörer och förbättra nuvarande diagnostiska förfaranden för sjukdomen samt befolkningsstudier för att identifiera drabbade familjer.
top
Var kan jag få mer information?
För mer information om neurologiska sjukdomar eller forskningsprogram som finansieras av National Institute of Neurological Disorders and Stroke kan du kontakta institutets Brain Resources and Information Network (BRAIN) på följande adress:
BRAIN
P.O. Box 5801
Bethesda, MD 20824
800-352-9424
Information finns även hos följande organisationer:
National Ataxia Foundation (NAF)
2600 Fernbrook Lane North
Suite 119
Minneapolis, MN 55447-4752
[email protected]
Tel: 763-553-0020
Fax: 763-553-0167
National Organization for Rare Disorders (NORD)
55 Kenosia Avenue
Danbury, CT 06810
[email protected]
Tel: 203-744-0100; Voice Mail: 800-999-NORD (6673)
Fax: 203-798-2291
Dystonia Medical Research Foundation
1 East Wacker Drive
Suite 2810
Chicago, IL 60601-1905
[email protected]
Tel: 312-755-0198
Fax: 312-803-0138
National Aphasia Association
P.O. Box 87
Scarsdale, NY 10583
[email protected]
Tel: 212-267-2814; 800-922-4NAA (4622)
Fax: 212-267-2812
American Speech-Language-Hearing Association (ASHA)
2200 Research Boulevard
Rockville, MD 20850
[email protected]
Tel: 800-638-8255
Fax: 301-571-0457
Genetic Alliance
4301 Connecticut Avenue, N.W.
Suite 404
Washington, DC 20008-2369
[email protected]
Tel: 202-966-5557; 800-336-GENE (4363)
Fax: 202-966-8553
”Machado-Joseph Disease Fact Sheet”, NINDS, Publikationsdatum februari 2010.
NIH Publication No. 10-2716
Tillbaka till informationssidan om Machado-Josephs sjukdom
Se en lista över alla NINDS-sjukdomar
Publicaciones en Español
Enfermedad de Machado-Joseph
Förberett av:
Office of Communications and Public Liaison
National Institute of Neurological Disorders and Stroke
National Institutes of Health
Bethesda, MD 20892
NINDS hälsorelaterat material tillhandahålls endast i informationssyfte och representerar inte nödvändigtvis ett godkännande av eller en officiell ståndpunkt från National Institute of Neurological Disorders and Stroke eller någon annan federal myndighet. Råd om behandling eller vård av en enskild patient bör erhållas genom konsultation med en läkare som har undersökt patienten eller är bekant med patientens sjukdomshistoria.
Alla NINDS-utformade uppgifter är offentligrättsliga och får fritt kopieras. Det uppskattas att NINDS eller NIH nämns.