Extramammary Pagets sjukdom: 20 års erfarenhet från kinesisk befolkning

Abstract

Bakgrund. Att undersöka resultaten av behandlingen av Extramammary Paget’s disease (EMPD) hos etniska kineser. Metod. Mellan 1990 och 2010 granskades patienter som behandlades för EMPD. Data analyserades retrospektivt. Resultat. Fyrtioåtta patienter behandlades genom kirurgisk resektion. Den lokala återfallsfrekvensen var 14,6 procent. Defekterna efter resektion reparerades genom primär stängning (8,3 %), hudtransplantat av partiell tjocklek (72,9 %) eller lokala/regionala klappar (18,8 %). Dermal invasion hittades hos 9 patienter (18,8 %). Sju patienter (14,6 %) utvecklade regional lymfkörtelmetastasering (samtidigt med operationen, ; efter operationen, ), och 3 patienter (6,3 %) hade systemisk metastasering efter operationen. Förekomsten av dermal invasion var förknippad med betydligt högre förekomst av regionala lymfkörtlar och systemisk metastasering. Förekomsten av associerad intern malignitet var 8,3 %. Slutsats. Huvuddelen av behandlingen av EMPD är kirurgi. Patologisk dermal invasion ökar risken för regionala lymfkörtlar samt systemisk metastasering. Associationen med intern malignitet motiverar preoperativ endoskopisk undersökning hos alla patienter.

1. Introduktion

Extramammary Pagets sjukdom är ett ovanligt intraepidermalt karcinom i apokrin körtelbärande hud. De mest frekvent drabbade anatomiska platserna är scrotum, penis, vulva samt perineal och perianal region. Andra sällsynta områden, såsom ögonlocken, axillan och den yttre hörselgången, har rapporterats. Det har funnits fallrapporter som beskriver ektopisk EMPD som förekommer i områden utan apokrina körtlar, men de är ytterst sällsynta .

I majoriteten av fallen är sjukdomen begränsad till epidermis. Det är dock väl känt att EMPD har potential för dermal invasion . Dessutom förblir sambandet med underliggande interna maligniteter en av de mest intressanta egenskaperna hos sjukdomen. Uppgifter i litteraturen kommer endast från små serier och fallrapporter, särskilt om kinesiska patienter.

2. Material och metoder

Mellan juni 1990 och juni 2010 granskades alla patienter med EMPD, som behandlades av divisionen för plastikkirurgi och rekonstruktiv kirurgi, avdelningen för kirurgi, Queen Mary Hospital. Diagnosen bekräftades genom histologisk undersökning av incisionsbiopsiprover. Ultraljudsundersökning av de regionala lymfatiska dräneringsbassängerna utfördes för alla patienter före operationen, och varje misstänkt lymfadenopati skulle undersökas med fin nålsaspirationscytologi. Särskild uppmärksamhet ägnades åt symtom på eventuella associerade gastrointestinala och urogenitala maligniteter. Rutinmässig endoskopisk undersökning utfördes preoperativt för att utesluta underliggande malignitet.

Alla patienter behandlades genom kirurgisk resektion i allmän anestesi. Lesioner med väldefinierade gränser resecerades med 2 cm marginal. För tumörer med otydliga gränser togs 3 cm resektionsmarginaler. Intraoperativ fryst sektionsteknik användes hos alla patienter för att bekräfta marginalfrihet, och resektionen kommer att fortsätta tills alla resektionsmarginaler rapporterades vara negativa. De resulterande såren reparerades antingen genom primär stängning, hudtransplantation med delad tjocklek eller lokal/regional klaffrekonstruktion enligt indikation. Regional lymfkörtelröjning utfördes endast när det fanns cytologiskt bevisad lymfatisk metastasering. Postoperativt följdes alla patienter regelbundet upp på polikliniken av erfarna kirurger för eventuella lokalregionala återfall eller systemiska metastaser.

Data samlades in från medicinska journaler och analyserades retrospektivt. Statistiska analyser genomfördes med hjälp av Statistical Package for the Social Sciences (Windows version 18.0). Ett värde < 0,05 betraktades som statistiskt signifikant.

3. Resultat

Mellan juni 1990 och juni 2010 remitterades 48 patienter till oss för behandling av EMPD. Av dem var 41 män och 7 kvinnor. Åldern vid presentationen varierade från 51 till 89 år, med en medelålder på 70 år. Det vanligaste förekommande symtomet var erytematös kutan lesion (), följt av ulceration (), ljumsklymfkörtelförstoring () och kutan massa (). De områden som drabbades var penoscrotala området (), perianal/perineal region (), axilla () och övre bukväggen (). Alla patienter presenterade sig först för allmänläkare, dermatologer eller urologer, och endast två patienter fick sin diagnos korrekt ställd och hänvisades omedelbart till oss. Resten av patienterna fick en felaktig diagnos och trodde att de hade andra dermatologiska tillstånd tills en efterföljande biopsi av lesionen avslöjade den riktiga diagnosen. Den vanligaste feldiagnosen var eksem (82 %), följt av kontaktdermatit (12 %), svampinfektion (5 %) och Bowens sjukdom (1 %). Fördröjningstiden innan den korrekta diagnosen ställdes varierade från 6 till 48 månader, med ett medianvärde på 10 månader.

Operationen utfördes under allmän anestesi. Alla kutana lesioner exciderades tills fryst sektionsundersökning av alla resektionsmarginaler var negativ. En patient hade metastaserande lymfadenopati i ljumsken och samtidig lymfkörteldissektion utfördes. Primär stängning av den kutana defekten uppnåddes endast i 8,3 % av operationerna. Rekonstruktion med hjälp av hudtransplantat av partiell tjocklek krävdes i 72,9 % och lokala/regionala klappar i 18,8 % av fallen.

Vi observerade 5 tillfällen (10,4 %) då de initiala rapporterna från frysta sektioner var negativa men de efterföljande slutliga resultaten från paraffinsektionerna var positiva. Ytterligare reexcisioner erbjöds men endast en av våra patienter gick med på reoperation. De återstående fyra patienterna utvecklade lokala återfall senare, medan den opererade patienten förblev sjukdomsfri efter operationen.

Den totala lokala återfallsfrekvensen var 14,6 %. De behandlades alla med kirurgisk räddning. Tiden för att utveckla lokalrecidiv varierar från 10 till 60 månader, med en mediantid på 24 månader. Det fanns ett statistiskt signifikant samband mellan lokalrecidiv och positiva resektionsmarginaler vid den första operationen (). Det var dock inte förknippat med minskad överlevnad ().

Nio patienter (18,8 %) visade sig ha histologiska tecken på dermal invasion. Invasiv sjukdom var dock inte förknippad med ökad chans till lokalt återfall ().

Sju patienter (14,6 %) utvecklade regional lymfkörtelmetastasering, varav sex har de primära lesionerna som visar histologiska tecken på dermal invasion. En patient hade nodalmetastasering vid presentationen, medan resten utvecklade lymfmetastasering efter den första operationen. Alla fick lymfkörteldissektion, utom en patient som visade sig ha systemisk metastasering också. Fyra patienter med lymfatiska metastaser dog slutligen av sjukdomen. Det fanns ett statistiskt signifikant samband mellan lymfkörtelmetastasering och dermal invasion () samt dödlighet i sjukdomen ().

Tre patienter (6,7 %) utvecklade systemiska metastaser (lever, ben). En av dem visade sig ha regional lymfkörtelinblandning samt flera levermetastaser ett år efter den första operationen, och de återstående två patienterna utvecklade benmetastaser tre år efter den första behandlingen. Samtliga avled senare av sjukdomen. Sambandet mellan systemisk metastasering och dermal invasion nådde statistisk signifikans ().

Sex patienter (nodal metastasering, ; systemisk metastasering, ; nodal och systemisk metastasering, ) i vår serie avled slutligen av sjukdomen, och alla hade tumörer som visade dermal invasion. Mortaliteten hos patienter med dermal invasion var 66,7 %. Tabell 1 sammanfattade sambandet mellan dermal invasion och lokalt återfall efter operation, liksom nodal/systemisk metastasering och dödlighet på grund av sjukdomen.

Fyra patienter (8,3 %) visade sig ha associerade interna maligniteter vid tiden för utredning av den kutana lesionen. Två patienter presenterade perianal EMPD, och vid koloskopi hittades koloncancer i tjocktarmen. En bred excision av den perianala lesionen tillsammans med kolektomi genomfördes. De återstående patienterna har penoscrotal EMPD, och prostatakarcinom bekräftades genom transrektal biopsi. Excision av hudlesionen och prostatektomi gjordes. En av dem utvecklade dock benmetastaser tre år senare och avled därefter av sjukdomen. Ingen av våra patienter fick diagnosen intern malignitet efter den inledande utredningen.

4. Diskussion

Extramammär Pagets sjukdom är ett ovanligt intraepiteliala adenokarcinom. Den beskrevs ursprungligen av Crocker 1888 , fjorton år efter det att Sir James Paget beskrev Mammary Paget’s disease . Den förekommer i områden av kroppen där apokrina körtlar finns (figur 1). Kliniskt sett efterliknar den ofta godartade inflammatoriska dermatologiska tillstånd, så det är inte ovanligt att diagnosen fördröjs tills en efterföljande snittbiopsi bekräftar lesionens verkliga identitet. Enligt litteraturen kan fördröjningen vara så lång som 5-10 år . Mediantiden för fördröjning före remiss i vår serie är 10 månader. Detta understryker behovet av medvetenhet om tillståndet bland läkare inom primärvården, särskilt när det gäller de lesioner som förekommer i högriskområden och som inte svarar på aktuell behandling. Biopsi av alla misstänkta lesioner bör göras så att korrekt remiss till erfarna kirurger kan göras tidigt.

Figur 1

(Till vänster) EMPD i den penoscrotala regionen. (Höger) EMPD i axillan. Sjukdomen uppträder vanligen som erytematös, ”gråtande” lesion, som ofta efterliknar godartade inflammatoriska dermatologiska tillstånd, såsom eksem.

Komplett kirurgisk resektion är den bästa behandlingen. Primär stängning av den resulterande defekten är möjlig endast i 8,3 % av fallen (figur 2). Majoriteten av såren krävde rekonstruktion med hjälp av antingen hudtransplantat (figur 3) eller lokala/regionala klappar (figur 4). Den kirurgiska resektionens omfattning styrs av intraoperativ frysteknik. Den är dock inte alltid tillförlitlig. Det finns en rapport som visar att isolerade tumörceller kan sträcka sig långt utanför det synliga avgränsningsområdet i ett oregelbundet mönster . Vi har observerat 5 fall (10,4 %) där det finns en diskrepans mellan resultaten från frysta snitt och det slutliga paraffinskiktet. Detta kan förklaras av att den korrekta diagnosen ofta kan ställas först efter en noggrann utvärdering av morfologin med hjälp av en panel av immunohistokemiska markörer. Vi förbättrar vår teknik för uttag av prover från frysta snitt genom att skicka en kontinuerlig vävnadsring i periferin och även ett helt lager vävnad vid basen av den kirurgiska defekten, vilket minskar risken för provtagningsfel. Andra tekniker, såsom Mohs mikrografisk kirurgi , kan bidra till att förbättra noggrannheten i kartläggningen av sjukdomen.

Figur 2

(Till vänster) Liten tumör som involverar den penoscrotala regionen. Läsionen exciderades med 2 cm marginal. (Höger) Primär stängning av den resulterande defekten var möjlig med hjälp av den överflödiga scrotalhuden.

Den lokala recidivfrekvensen i vår serie var 14,6 %, vilket är jämförbart med det rapporterade intervallet på 21 % till 61 % i litteraturen. Mediantiden till återfall var 24 månader, med ett återfall 60 månader efter den första operationen. Långtidsuppföljning efter operation behövs därför för att upptäcka eventuella återfall.

Det är känt att en undergrupp av patienter kan uppvisa dermal invasion. Det är oklart om dessa former är samma sjukdom i olika utvecklingsstadier eller om de representerar olika sjukdomsenheter. I vår serie har nio patienter (18,8 %) bevis på dermal invasion vid histologisk undersökning. Sex av dem utvecklade regionala lymfkörtelmetastaser, och fyra av dem dog slutligen av sjukdomen. Den återstående patienten med invasiv sjukdom visade sig ha benmetastaser och avled därefter. Prognosen för patienter med invasiv sjukdom var dålig, med en dödlighet på 66,7 %. Det fanns ett statistiskt signifikant samband mellan dermal invasion och regional lymfkörtelmetastasering () och även systemisk metastasering (). Detta är inte svårt att förstå, eftersom dermis hyser många lymfatiska såväl som blodkärl som ger tumörcellerna vägar att metastasera. Å andra sidan ökar inte dermal invasion risken för lokalt återfall () i vår serie. Detta motsäger resultaten från Lai et al. som menar att lokal återkomst är direkt relaterad till det patologiska djupet av invasionen. Otillräcklig kirurgisk resektion med marginalinblandning ökar dock kraftigt risken för lokalrecidiv (). Även om lokalt återfall inte var förknippat med minskad överlevnad är ytterligare kirurgi tillrådligt för symtomkontroll. Dessutom är det fortfarande osäkert om långvarig lokal recidiverande sjukdom kommer att omvandlas till invasiv form.

EMPD kan vara förknippad med underliggande anal- och kolorektalcancer för perianala lesioner och genitourinära maligniteter för penoscrotala lesioner. Den rapporterade incidensen i västerländsk litteratur varierade från 18 % till 37 % . Det verkar dock som om incidensen av associerade maligniteter hos asiater genomgående är lägre än hos kaukasier . Incidensen i vår serie var 8,3 %. Eftersom dessa interna maligniteter kan vara asymptomatiska vid tidpunkten för diagnosen av den kutana lesionen, bör dock en rutinmässig endoskopisk undersökning utföras före operationen. Ytterligare och efterföljande endoskopi kan vara nödvändig endast i en utvald grupp patienter med misstänkta symtom.

5. Slutsatser

Tidig diagnos följt av kurativ resektion och rekonstruktion förblev den bästa behandlingen för EMPD. Dermal invasion är förknippad med dålig prognos. Även om associationen med underliggande intern malignitet verkar vara lägre hos asiater, bör rutinmässig preoperativ endoskopisk undersökning utföras för varje patient med uppföljande endoskopi reserverad för utvalda fall med misstänkta symtom

.