KLINISK FARMACOLOGI
Aktionsmekanism
De aktiva ingredienserna iExforge HCT är inriktade på 3 separata mekanismer som är involverade i blodtrycksregleringen.Specifikt blockerar amlodipin de kontraktila effekterna av kalcium på hjärtats och kärlens glatta muskelceller; valsartan blockerar vasokonstriktionen och de natriumhållande effekterna av angiotensin II på hjärt-, kärlens glatta muskel-, binjure- och njurceller; och hydroklortiazid främjar direkt natrium- och kloridutsöndringen i njurarna, vilket leder till minskningar av den intravaskulära volymen. En mer detaljerad beskrivning av verkningsmekanismen för varje enskild komponent följer.
Amlodipin
Amlodipin är en dihydropyridin-kalciumkanalblockerare som hämmar det transmembranära inflödet av kalciumjoner i glatt kärlmuskulatur och hjärtmuskulatur. Experimentella data tyder på attamlodipin binder till både dihydropyridin- och icke-dihydropyridin-bindningsställen.De kontraktila processerna i hjärtmuskulaturen och den glatta kärlmuskulaturen är beroende av att extracellulära kalciumjoner rör sig in i dessa celler genom specifika jonkanaler. Amlodipin hämmar selektivt inflödet av kalciumjoner genom cellmembran, med större effekt på kärlglatta muskelceller än på hjärtmuskelceller. Negativa inotropa effekter kan påvisas in vitro men sådana effekter har inte setts hos intakta djur vid terapeutiska doser. Serumkalciumkoncentrationen påverkas inte av amlodipin. Inom det fysiologiska pH-området är amlodipin en joniserad förening (pKa=8,6), och dess kinetiska interaktion med kalciumkanalreceptorn kännetecknas av agraduell associations- och dissociationshastighet med receptorns bindningsställe,vilket resulterar i en gradvis insättande av effekt.
Amlodipin är en perifer arteriell vasodilator som verkar direkt på vaskulär glattmuskulatur för att orsaka en minskning av det perifera kärlmotståndet och en sänkning av blodtrycket.
Valsartan
Angiotensin II bildas frånangiotensin I i en reaktion som katalyseras av angiotensinkonverterande enzym (ACE,kininas II). Angiotensin II är det viktigaste pressormedlet i therenin-angiotensinsystemet, med effekter som inkluderar vasokonstriktion, stimulering av syntes och frisättning av aldosteron, hjärtstimulering och renal reabsorption av natrium. Valsartan blockerar de vasokonstriktoriska och aldosteronutsöndrande effekterna av angiotensin II genom att selektivt blockera bindningen av angiotensin II till AT1-receptorn i många vävnader, t.ex. i vaskulära glattmuskler och i binjuren. Dess verkan är därför oberoende av vägarna för angiotensin II-syntesen.
Det finns också en AT2-receptor i många vävnader, men AT2 är inte känd för att vara associerad med kardiovaskulär homeostas. Valsartan har mycket större affinitet (ca 20000 gånger) för AT1-receptorn än för AT2-receptorn. De ökade plasmanivåerna av angiotensin efter AT1-receptorblockad med valsartan kan stimulera den oblockade AT2-receptorn. Den primära metaboliten av valsartan är i princip inaktiv med en affinitet för AT1-receptorn på ungefär en 200-del av valsartans egen affinitet.
Blockering av therenin-angiotensinsystemet med ACE-hämmare, som hämmar biosyntesen av angiotensin II från angiotensin I, används i stor utsträckning vid behandling av hypertoni. ACE-hämmare hämmar också nedbrytningen av bradykinin, en åtgärd som också katalyseras av ACE. Eftersom valsartan inte hämmar ACE(kininas II) påverkar det inte svaret på bradykinin. Huruvida denna skillnad har klinisk relevans är ännu inte känt. Valsartan binder inte till eller blockerar andra hormonreceptorer eller jonkanaler som man vet är viktiga för den kardiovaskulära regleringen.
Blockad av angiotensin II-receptorn hämmar angiotensin II:s negativa reglerande återkoppling på reninsekretion, men den resulterande ökade plasmareninaktiviteten och de cirkulerande nivåerna av angiotensin II överbryggar inte valsartans effekt på blodtrycket.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid är ett athiaziddiuretikum. Thiazider påverkar de renala tubulära mekanismerna för elektrolytreabsorption och ökar direkt utsöndringen av natrium och klorid i ungefär lika stora mängder. Indirekt minskar den diuretiska effekten avhydroklortiazid plasmavolymen, vilket leder till ökad plasmareninaktivitet, ökad aldosteronsekretion, ökad kaliumförlust i urinen och minskad kaliumhalt i serum. Renin-aldosteron-kopplingen medieras av angiotensin II, så samtidig administrering av en angiotensin II-receptorantagonist tenderar att reversera den kaliumförlust som är förknippad med dessa diuretika.
Mekanismen för den blodtryckssänkande effekten av tiazider är okänd.
Pharmakodynamik
Exforge HCT har visat sig vara effektivt för att sänka blodtrycket. De tre komponenterna i Exforge HCT (amlodipin, valsartan, hydroklortiazid) sänker blodtrycket genom kompletterande mekanismer, som var och en verkar på en separat plats och blockerar olika effektorer. Farmakodynamiken för varje enskild komponent beskrivs nedan.
Exforge HCT har inte studerats vid andra indikationer än hypertoni.
Amlodipin
Efter administrering av terapeutiska doser till patienter med hypertoni producerar amlodipin vasodilatation som resulterar i en sänkning av blodtrycket i liggande och stående ställning.Dessa blodtryckssänkningar åtföljs inte av någon signifikant förändring av hjärtfrekvensen eller plasmakatekolaminnivåerna vid kronisk dosering. Även om akut intravenös administrering av amlodipin minskar det arteriella blodtrycket och ökar hjärtfrekvensen i hemodynamiska studier av patienter med kronisk stabil angina pectoris, ledde kronisk oral administrering av amlodipin i kliniska prövningar inte till kliniskt signifikanta förändringar i hjärtfrekvens eller blodtryck hos normotensiva patienter med angina pectoris.
Med kronisk administrering en gång dagligen bibehålls den antihypertensiva effekten i minst 24 timmar. Plasmakoncentrationerna korrelerar med effekten hos både unga och äldre patienter. Storleken på minskningen av blodtrycket med amlodipin är också korrelerad med höjden av förhöjningen före behandling; personer med måttlig hypertoni (diastoliskt tryck 105-114 mmHg) hade således ett cirka 50 % större svar än patienter med mild hypertoni (diastoliskt tryck 90-104 mmHg).Normotensiva försökspersoner upplevde ingen kliniskt signifikant förändring av blodtrycket (+1/-2 mmHg).
I hypertensiva patienter mednormal njurfunktion resulterade terapeutiska doser av amlodipin i en minskning av det renala kärlmotståndet och en ökning av den glomerulära filtrationshastigheten och det effektiva renala plasmaflödet utan förändring av filtrationsfraktion eller proteinuri.
Som med andra kalciumkanalblockerare har hemodynamiska mätningar av hjärtfunktionen i vila och under träning (eller pacing) hos patienter med normal kammarfunktion som behandlats med amlodipin i allmänhet visat en liten ökning av hjärtindex utan signifikant påverkan på dP/dt eller på vänster kammares slutdiastoliska tryck eller volym. I hemodynamiska studier har amlodipin inte förknippats med en negativ inotropisk effekt när det administrerats i det terapeutiska doseringsintervallet till intakta djur och människor, även vid samtidig administrering med betablockerare toman. Liknande resultat har dock observerats hos normala människor eller hos välkompenserade patienter med hjärtsvikt med medel som har betydande negativa inotropa effekter.
Amlodipin förändrar inte den biatriella nodalfunktionen eller den atrioventrikulära ledningen hos intakta djur eller människa. Hos patienter med kronisk stabil angina pectoris förändrade intravenös administrering av 10 mg inte signifikant A-H- och HV-ledning och sinusnodens återhämtningstid efter stimulering. Liknande resultat erhölls hos patienter som fickamlodipin och samtidiga betablockerare. I kliniska studier däramlodipin administrerades i kombination med betablockerare till patienter med antingen hypertoni eller angina, observerades inga negativa effekter på elektrokardiografiska (EKG) parametrar. I kliniska prövningar med enbart anginapatienter förändrade inte behandling med amlodipin EKG-intervallerna eller gav högre grad av AV-blockeringar.
Amlodipin har andra indikationer än hypertoni som beskrivs i den fullständiga läkemedelsinformationen.
Valsartan
Valsartan hämmar tryckeffekten av angiotensin II-infusioner. En oral dos på 80 mg hämmar tryckeffekten med cirka 80 % vid toppen med cirka 30 % hämning som kvarstår i 24 timmar. Ingen information om effekten av större doser finns tillgänglig.
Borttagning av den negativa återkopplingen av angiotensin II orsakar en 2- till 3-faldig ökning av plasmarenin och därmed en ökning av plasmakoncentrationen av angiotensin II hos hypertensiva patienter. Minimala minskningar av aldosteron i plasma observerades efter administrering av valsartan; mycket liten effekt på serumkalium observerades.
Administrering av valsartan till patienter med essentiell hypertoni resulterar i en signifikant sänkning av det systoliska blodtrycket i sittande, liggande och stående läge, vanligen med liten eller ingen ortostatisk förändring.
Valsartan har andra indikationer än hypertoni, vilka beskrivs i dess fullständiga bruksanvisning.
Hydrochlorothiazid
Efter oral administrering avhydrochlorothiazid börjar diuresen inom 2 timmar, kulminerar efter cirka 4 timmar och varar cirka 6 till 12 timmar.
Farmakokinetik
Exforge HCT
Efter oral administrering av Exforge HCT till normala friska vuxna, uppnås högsta plasmakoncentrationer avamlodipin, valsartan och HCTZ efter cirka 6 timmar, 3 timmar respektive 2 timmar. Hastigheten och omfattningen av absorptionen av amlodipin, valsartan och HCTZ från Exforge HCT är densamma som när de administreras som enskilda doseringsformer.
Biotillgängligheten avamlodipin, valsartan och HCTZ förändrades inte när Exforge HCT administrerades tillsammans med mat. Exforge HCT kan administreras med eller utan mat.
Amlodipin
Peak plasmakoncentrationer avamlodipin uppnås 6 till 12 timmar efter administrering av enbart amlodipin.Den absoluta biotillgängligheten har uppskattats till mellan 64% och 90%. Den synliga distributionsvolymen för amlodipin är 21 L/kg. Cirka 93 % av cirkulerande amlodipin är bundet till plasmaproteiner hos hypertensiva patienter.
Amlodipin omvandlas i stor utsträckning (cirka 90 %) till inaktiva metaboliter via levermetabolismen med 10 % av moderföreningen och 60 % av metaboliterna utsöndras i urinen.
Eliminering av amlodipin från plasman är bifasisk med en terminalt elimineringshalveringstid på cirka 30 till 50 timmar. Stabila plasmanivåer av amlodipin uppnås efter 7 till 8 dagars på varandra följande daglig dosering.
Valsartan
Efter oral administrering av enbart valsartan uppnås högsta plasmakoncentrationer av valsartan inom 2 till 4 timmar. Den absoluta biotillgängligheten är cirka 25 % (intervall 10-35 %).
Distributionsvolymen vid steady state för valsartan efter intravenös administrering är 17 L, vilket tyder på att valsartan inte distribueras i vävnader i stor utsträckning. Valsartan är starkt bundet till serumproteiner (95 %), främst serumalbumin.
Valsartan uppvisar en biexponentiell nedbrytningskinetik efter intravenös administrering med en genomsnittlig elimineringshalveringstid på cirka 6 timmar. Återvinningen sker huvudsakligen som oförändrat läkemedel och endast cirka 20 % av dosen återvinns som metaboliter. Den primära metaboliten, som står för cirka 9 % av dosen, är valeryl 4-hydroxivalsartan. In vitro-metabolismstudier med rekombinanta CYP450-enzymer visade att CYP2C9-isoenzymet är ansvarigt för bildandet av valeryl-4-hydroxivalsartan.Valsartan hämmar inte CYP450-isoenzymer vid kliniskt relevanta koncentrationer. CYP450-medierad läkemedelsinteraktion mellan valsartan och samadministrerade läkemedel är osannolik på grund av den låga omfattningen av metabolismen.
Valsartan, när det administreras som en oral lösning, återfinns huvudsakligen i feces (cirka 83 % av dosen) och urin (cirka 13 % av dosen). Efter intravenös administrering är plasmaclearance avvalsartan cirka 2 L/h och dess renala clearance är 0,62 L/h (cirka 30 % av den totala clearance).
Hydrochlorothiazid
Den uppskattade absoluta biotillgängligheten av hydroklortiazid efter oral administrering är cirka 70 %.Högsta plasmakoncentrationer av hydroklortiazid (Cmax) uppnås inom 2 till 5 timmar efter oral administrering. Det finns ingen kliniskt signifikant effekt av mat på biotillgängligheten av hydroklortiazid.
Hydroklortiazid binds tillalbumin (40 till 70 %) och distribueras i erytrocyter. Efter oral administrering minskar plasmakoncentrationerna av hydroklortiazidexponentiellt, med en genomsnittlig distributionshalveringstid på cirka 2 timmar och en eliminationshalveringstid på cirka 10 timmar.
Omkring 70 % av en oralt administrerad dos hydroklortiazid elimineras i urinen som oförändrat läkemedel.
Speciella populationer
Geriatrisk: Äldre patienter har minskad clearance av amlodipin med en resulterande ökning av topplasmakoncentrationer, elimineringshalveringstid och AUC. Exponeringen (mätt med AUC) för valsartan är högre med 70 % och halveringstiden är längre med 35 % hos äldre än hos unga. Begränsad mängd data tyder på att det systemiska clearance avhydroklortiazid är reducerat hos både friska och hypertensiva äldre försökspersoner jämfört med unga friska frivilliga.
Genus: Farmakokinetiken förvalsartan skiljer sig inte signifikant mellan män och kvinnor.
Ras: Farmakokinetiska skillnader på grund av ras har inte studerats.
Renalinsufficiens: Farmakokinetiken föramlodipin påverkas inte signifikant av nedsatt njurfunktion. Det finns inget uppenbart samband mellan njurfunktion (mätt med kreatininclearance)och exponering (mätt med AUC) för valsartan hos patienter med olika grader av njurfunktionsnedsättning. Valsartan har inte studerats hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 10 ml/min). Valsartan avlägsnas inte från plasman genom hemodialys.
I en studie på personer med nedsatt njurfunktion fördubblades den genomsnittliga elimineringshalveringstiden för hydroklortiazid hos personer med lätt/måttlig njurfunktionsnedsättning (30 < CrCl < 90 mL/min) och tredubblades hos personer med allvarlig njurfunktionsnedsättning (CrCl ≤ 30 mL/min),jämfört med personer med normal njurfunktion (CrCl > 90 mL/min) .
Hepatisk insufficiens: Patienter med leverinsufficiens har minskat clearance av amlodipin med resulterande ökning avAUC på cirka 40-60 %. Patienter med lätt till måttlig kronisk leversjukdom har i genomsnitt dubbelt så hög exponering (mätt genom AUC-värden) för valsartan som friska frivilliga (matchade med avseende på ålder, kön och vikt).
Läkemedelsinteraktioner
Amlodipin
In vitro-data i human plasma tyder på att amlodipin inte har någon effekt på proteinbindningen av digoxin, fenytoin, warfarin och indometacin.
Cimetidin: Samadministrering av amlodipin med cimetidin förändrade inte amlodipins farmakokinetik.
Grapefruktjuice: Samadministrering av 240 ml grapefruktjuice med en oral engångsdos av 10 mg amlodipin hos 20 friska frivilliga hade ingen signifikant effekt på amlodipins farmakokinetik.
Maalox® (antacid): Samtidig administrering av den antagonistiska syran Maalox med en engångsdos amlodipin hade ingen signifikant effekt på amlodipins farmakokinetik.
Sildenafil: En engångsdos på 100 mg av sildenafil hos personer med essentiell hypertoni hade ingen effekt på de farmakokinetiska parametrarna för amlodipin. När amlodipin och sildenafil användes i kombination utövade varje medel oberoende av varandra sin egen blodtryckssänkande effekt.
Atorvastatin: Samtidig administrering av flera 10 mg doser amlodipin med 80 mg atorvastatin resulterade i ingen signifikant förändring av de farmakokinetiska parametrarna för atorvastatin vid steady state.
Digoxin: Samadministrering av amlodipin med digoxin förändrade inte digoxinnivåerna i serum eller digoxinrenalclearance hos normala frivilliga.
Etanol (alkohol): Enstaka och flera 10 mgdoser av amlodipin hade ingen signifikant effekt på farmakokinetiken för etanol.
Warfarin: Samtidig administrering av amlodipin med warfarin förändrade inte warfarins protrombinresponstid.
Simvastatin: Samtidig administrering av flera doser av 10 mg amlodipin med 80 mg simvastatin resulterade i en 77 % ökning av exponeringen för simvastatin jämfört med enbart simvastatin. Begränsa dosen simvastatin hos patienter som får amlodipin till 20 mg dagligen.
CYP3A4-hämmare: Samtidig administrering av en daglig dos diltiazem på 180 mg med 5 mg amlodipin hos äldre hypertensiva patienter resulterade i en 60 % ökning av den systemiska exponeringen av amlodipin. Samtidig administrering av erytromycin hos friska frivilliga förändrade inte signifikant den systemiska exponeringen av amlodipin. Starka hämmare av CYP3A4 (t.ex. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir) kan dock öka plasmakoncentrationerna av amlodipin i större utsträckning.
Hydrochlorothiazid
Läkemedel som förändrar den gastrointestinala motiliteten: Biotillgängligheten för diuretika av tiazidtyp kan ökas av antikolinerga medel (t.ex. atropin, biperiden), uppenbarligen på grund av minskad gastrointestinal motilitet och magens tömningshastighet.Omvänt kan prokinetiska läkemedel minska biotillgängligheten för tiazidediuretika.
Cholestyramin: I en dedikerad läkemedelsinteraktionsstudie resulterade administrering av kolestyramin 2 timmar före hydroklortiazid i en 70 % minskning av exponeringen för hydroklortiazid. Vidare resulterade administrering av hydroklortiazid 2 timmar före kolestyramin i 35 % minskning av exponeringen för hydroklortiazid.
Antineoplastiska medel (t.ex. cyklofosfamid, metotrexat): Samtidig användning av tiaziddiuretika kan minska njurutsöndringen av cytotoxiska medel och förstärka deras myelosuppressiva effekter.
Alkohol, barbiturater, ornarkotika: Potentiering av ortostatisk hypotension kan förekomma.
Skeletala muskelavslappnande medel: Möjlig ökad reaktionsförmåga på muskelavslappnande medel, t.ex. curarederivat.
Digitalisglykosider: Thiazidinducerad hypokalemi eller hypomagnesemi kan predisponera patienten för digoxintoxicitet.
Kliniska studier
Exforge HCT undersöktes i en dubbelblind, aktivt kontrollerad studie på hypertensiva patienter. Totalt 2271 patienter med måttlig till svår hypertoni (genomsnittligt systoliskt/diastoliskt blodtryck i utgångsläget var 170/107 mmHg) fick behandling medamlodipin/valsartan/HCTZ 10/320/25 mg, valsartan/HCTZ 320/25 mg,amlodipin/valsartan 10/320 mg eller HCTZ/amlodipin 25/10 mg. Vid studiestart fick patienter som tilldelats tvåkomponentsarmen lägre doser av sin behandlingskombination medan patienter som tilldelats Exforge HCT-armen fick 160/12,5 mg valsartan/hydrochlorothiazid. Efter en vecka titrerades Exforge HCT-patienterna till 5/160/12,5 mg amlodipin/valsartan/hydroklortiazid, medan alla andra patienter fortsatte att få sina ursprungliga doser. Efter 2 veckor titrerades alla patienter till sin fulla behandlingsdos. Totalt 55 % av patienterna var män, 14 % var 65 år eller äldre, 72 % var kaukasiska och 17 % var svarta.
Vid vecka 8 gav trippelkombinationsbehandlingen större blodtryckssänkningar än var och en av de tre dubbla kombinationsbehandlingarna (p < 0,0001 för både diastoliska och systoliska blodtryckssänkningar). Minskningarna av systoliskt/diastoliskt blodtryck med Exforge HCT var 7,6/5,0 mmHg större än med valsartan/HCTZ, 6,2/3,3 mmHg större än med amlodipin/valsartan och 8,2/5,3 mmHg större än med amlodipin/HCTZ (se figur 1). Den fullständiga blodtryckssänkande effekten uppnåddes 2 veckor efter att ha fått den maximala dosen av ExforgeHCTZ (se figur 2 och figur 3). Eftersom den pivotala studien var en aktiv kontrollerad studie inkluderar de behandlingseffekter som visas i figurerna 1, 2 och 3 en placeboeffekt av okänd storlek.
Figur 1: Minskning av medelblodtrycket vid slutpunkten
Figur 2: Medelvärde av det diastoliska blodtrycket i sittande ställning efter behandling och vecka
Figur 3: Medelvärde av sittande systoliskt blodtryck efter behandling och vecka
En undergrupp på 283 patienter undersöktes med ambulatorisk blodtrycksmätning. Den blodtryckssänkande effekten i trippelbehandlingsgruppen bibehölls under hela 24-timmarsperioden (se figur 4 och figur 5).
Figur 4: Genomsnittligt ambulatoriskt diastoliskt blodtryck vid slutpunkten efter behandling och timme
Figur 5: Medelvärdet av det ambulatoriska systoliska blodtrycket vid slutpunkten efter behandling och timme
Det finns inga studier av kombinationstablettenExforge HCT som visar på minskningar av den kardiovaskulära risken hos patienter med högt blodtryck, men både amlodipin- och hydroklortiazidkomponenterna och flera ARB:er, som tillhör samma farmakologiska klass som valsartankomponenten, har visat sådana fördelar.