2.5 Gallsyror och enterohepatisk cirkulation
Enterohepatisk cirkulation är en välkaraktäriserad mekanism för biokemiskt utbyte mellan tarmmikrobiota och värd. De primära gallsyrorna kolsyra (CA) och chenodeoxikolsyra (CDCA) bildas i levern från kolesterol. Innan de utsöndras i gallan konjugeras dessa primära gallsyror med antingen glycin eller taurin för att förbättra deras detergentegenskaper. Dessa konjugerade gallsyror lagras sedan i gallblåsan innan de utsöndras i tunntarmen efter intag av en måltid. Vid utsöndringen underlättar dessa gallsyror matsmältningen och absorptionen av lipider, näringsämnen och lipidlösliga vitaminer. De flesta gallsyror absorberas aktivt i distala ileum och transporteras tillbaka till levern. En liten men betydande mängd (1-5 % motsvarande 200-800 mg dagligen hos människor) passerar dock in i tjocktarmen. Det är här som dessa gallsyror genomgår bakteriell biotransformation vid både gallsyrans sidokedja och steroidkärnan.
Först dekonjugerar enzymerna BSH (bile salt hydrolase) glycin- eller taurinmolekylen från gallsyran. BSH-gener har identifierats i några av de viktigaste bakteriesläktena (Bacteroides, Bifidobacterium, Clostridium, Lactobacillus, Listeria) i mikrobiota inklusive och majoriteten hydrolyserar både glyko- och taurokonjugater . Det klyvda taurin och glycinet kan användas som energikälla för bakterierna . Okonjugerade gallsyror kan absorberas och återföras till levern för att återkonjugeras innan de återgår till den enterohepatiska cirkulationen, eller så kan ytterligare bakteriell bearbetning ske. Kolonibakterier kan utföra en rad metaboliska omvandlingar av steroidkärnan för att producera sekundära gallsyror. Efter avlägsnandet av aminosyran blir hydroxylgruppen i C7-positionen av gallsyran tillgänglig för mikrobiell dehydroxylering. Om C7-hydroxylgruppen avlägsnas bildas 7-deoxibildade gallsyror. CA 7-dehydroxyleras till deoxikolsyra (DCA), medan CDCA omvandlas till litokolsyra (LCA). Clostridium scindens och Clostridium hylemonae (phylum Firmicutes) och Eggerthella lenta (phylum Actinobacteria) är kända för att ha 7α-dehydroxyleringsaktivitet . Dessa sekundära gallsyror är potentiellt cytotoxiska för värden och har förknippats med tjocktarmscancer och bildning av kolesterolgallstenar och måste därför bearbetas ytterligare i levern. Eftersom levern inte kan rehydroxylera sekundära gallsyror avgiftas de genom konjugering med glycin eller taurin och i vissa fall sulfat . DCA konjugeras med glycin eller taurin och återgår i den enterohepatiska cirkulationen och utgör ungefär 20 % av gallsyrorna i gallan hos vuxna. LCA är däremot mycket hepatotoxisk och kräver både aminosyrakonjugering och ytterligare sulfatering i C3-positionen. Sulfaterade konjugater av LCA utsöndras i gallsyrepoolen men absorberas dåligt vilket resulterar i att de elimineras från kroppen via fekal utsöndring.
Andra biotransformationer inkluderar epimerisering av hydroxylgrupper på gallsyror. Levern syntetiserar gallsyror med hydroxylgrupper i α-orientering. Vissa tarmbakterier kan omvandla dessa hydroxylgrupper från α-orienteringen till β-orienteringen via en tvåstegsreaktion som kräver två stereokemiskt skilda hydroxysteroiddehydrogenaser (α- och β-former). Ursodeoxycholsyra (UDCA) är den vanligaste sekundära gallsyran som produceras genom denna åtgärd (står för < 4 % av de totala biliära och fekala gallsyrorna). Här oxideras CDCA:s 7α-hydroxylgrupp först av ett 7α-hydroxysteroiddehydrogenas följt av stereospecifik reduktion av 7-ketogruppen av 7β-hydroxysteroiddehydrogenas som producerar 7β-hydroxylgruppen . Dessa steg kan utföras av en enda art som har båda dehydrogenaserna eller av två arter som var och en har en form av enzymet . 7α-hydroxysteroiddehydrogenaserna är vanliga bland medlemmar av släktena Bacteroides, Clostridium, Escherichia och Eubacterium, medan 7β-hydroxysteroiddehydrogenaser endast har observerats hos Firmicutes. På samma sätt har 3α- och 3β- samt 12α- och 12β-hydroxysteroiddehydrogenaser påvisats hos medlemmar av Firmicutes, även om förekomsten av 12-oxo gallsyror i mänsklig avföring är begränsad. Epimerisering av 7α-hydroxylgruppen av CDCA minskar dess toxicitet vilket producerar en mer gynnsam mikromiljö för bakterierna.
Totala > 30 gallsyror är kända för att förekomma i den cirkulerande och hepatiska gallsyrepoolen med tarmmikrobiotan som driver majoriteten av denna mångfald . Variation i de typer och mängder av gallsyror som finns har potential att förändra de fysikalisk-kemiska egenskaperna hos den totala poolen. Detta inbegriper deras roll i matsmältningen och absorptionen av kostkomponenter. Dekonjugering minskar gallsyrornas effektivitet när det gäller emulgering av dietära lipider och micellbildning, och CA har större lipidemulgeringsegenskaper än CDCA och DCA. Gallsyror fungerar också som viktiga signalmolekyler som ligander för kärnreceptorn farnesoid X-receptorn (FXR) och den plasmamembranbundna G-proteinkopplade receptorn TGR5 . Variation i de förekommande gallsyrorna kan ändra gallsyrepoolens totala signalkapacitet. CA, CDCA, DCA och LCA anses vara FXR-agonister medan UDCA är en FXR-antagonist. Genom att binda till dessa receptorer kan gallsyror reglera gener som är kritiska för gallsyrasyntes, konjugering, transport och avgiftning samt för regleringen av lipid-, glukos- och energihomeostasen . Uttrycket av gallsyrerereceptorer och transportörer i vävnader utanför den enterohepatiska cirkulationen, förutom mätningen av vävnadsspecifika gallsyre-signaturer i hjärta och njurar, tyder på att denna signalfunktion är globalt relevant . I en studie fann man att BSH-enzymuttryck kunde modulera plasmagallsyrasignaturen med nedströmsförgreningar för transkriptionen av gener som är involverade i både fettmetabolism och metaboliska signalvägar . Dessa observationer visar att gallsyror har en systemisk reglerande roll och utgör en biokemisk brygga för tarmmikrobiomet att påverka värdens metaboliska status.