Abstract
Läkemedelsinducerad leverskada (DILI) är den vanligaste orsaken till akut leversvikt i USA och står för 10 % av fallen av akut hepatit. Vi rapporterar det enda kända fallet av difenhydramininducerad akut leverskada utan samtidig medicinering. En 28-årig man med anamnes på 13/14-kromosomal translokation presenterade sig med feber, kräkningar och gulsot. Aspartat-aminotransferas- och alanin-aminotransferasnivåerna toppade över 20 000 IU/L respektive 5 000 IU/L. Han utvecklade koagulopati men utan förändrad mental status. Patienten uppgav att han tog upp till 400 mg difenhydramin nattetid, utan samtidig paracetamol, mot sömnlöshet. Han förnekade att han tog andra mediciner, kosttillskott, antibiotika och örtmediciner. En grundlig undersökning av leverskador utesluter virushepatit (inklusive A, B, C och E), autoimmuna, toxiska, ischemiska och metabola etiologier, inklusive Wilsons sjukdom. En leverbiopsi överensstämde med DILI utan tecken på järn- eller kopparavlagring. Difenhydramin fastställdes vara den troliga orsaken. Detta är det första rapporterade fallet av difenhydramininducerad leverskada utan samtidig användning av paracetamol.
1. Introduktion
Läkemedelsinducerad leverskada (DILI) är den vanligaste orsaken till akut leversvikt i USA och står för nästan 50 % av fallen och 10 % av fallen av akut hepatit . Andra etiologier för akut leverskada är virala, autoimmuna, metaboliska och ischemiska etiologier. När akut leverskada utvecklas till fulminant leversvikt är den förknippad med hög dödlighet . Därför är det av yttersta vikt att den underliggande etiologin snabbt identifieras och att behandling inleds. Läkemedel som paracetamol, antiepileptika och antibiotika är välkända orsaker till DILI, men tusentals läkemedel, örter och toxiner kan orsaka idiosynkratiska leverskador. Vi rapporterar det första fallet av difenhydramininducerad leverskada utan samtidig användning av paracetamol.
2. Fall
En 28-årig man med anamnes på kromosomtranslokation 13/14 och utan tidigare leversjukdom presenterade sig för sjukhuset med klagomål på feber, icke-blutiga kräkningar och mörk urin. I anamnesen framkom intag av difenhydramin 400 mg varje natt, som tagits mot sömnlöshet, under de föregående fyra månaderna; medicinen inspekterades på sjukhuset och det bekräftades att den inte innehöll paracetamol. Han nekade till användning av växtbaserade preparat, kosttillskott, teer och någon annan medicinering. Patienten bekräftade sällsynt alkoholkonsumtion och sällsynt intranasal kokainanvändning i ett avlägset förflutet. Familjehistoria var anmärkningsvärd för möjlig statininducerad leversjukdom och ärftligt angioödem.
Vitala tecken vid presentationen var inom normala gränser. Fysisk undersökning avslöjade ikterisk konjunktiva, en 15 cm stor lever som var palperbar 3 cm under höger costalmarginal, icke palperbar mjälte, normal mentation och neurologisk undersökning utan asterix. Initiala laboratorieundersökningar visade aspartataminotransferas (AST) 10 425 IU/L, alaninaminotransferas (ALT) 2 471 IU/L, alkaliskt fosfatas (ALP) 65 IU/L, totalt bilirubin 2,7 mg/dL (direkt 1,4 mg/dL), INR 2,6 och en hemoglobinnivå på 12,7 g/dL; resten av laboratorieundersökningarna var normala, inklusive kreatinin, blodglukos och laktat. Hepatologiska och toxikologiska konsultationer begärdes, och empiriskt intravenöst N-acetylcystein (NAC) inleddes. Dag två försämrades hans transaminaser och koagulopati, med AST 20 176 IU/L, ALT 5 076 IU/L och INR 3,1 (figurerna 1(a), 1(b) och 1(c)). Patienten uppvisade inga tecken på hepatisk encefalopati, men överfördes till intensivvårdsavdelningen för närmare övervakning. Vid den tredje dagen av NAC-behandlingen började transaminaserna förbättras. En fullständig utvärdering för orsaker till akut leverskada, inklusive virushepatit (hepatit A, B, C och E), utredning för andra virus (inklusive EBV, CMV, HHV-6 och HIV), autoimmun utredning (ANA, ASMA, AMA, A1AT, IgG och LTK Ab), metaboliska tester (ceruloplasmin, 24-timmars urinkoppar, oftalmologisk undersökning för Keyser-Fleischer-ringar, MRT av hjärnan för att utvärdera lenticular degeneration och järnstudier), urintoxikologi och SPEP/UPEP, var alla normala och avslöjade inte någon alternativ etiologi för patientens akuta leverskada. Ultraljud i buken visade en 17,4 cm stor lever med jämn kontur och normal ekogenicitet med öppna hepatiska och portala kärl. Han genomgick en transjugulär biopsi som visade centrilobulär och överbryggande nekros tillsammans med portal och lobulär inflammation, vilket talar för en läkemedelsinducerad leverskada (figurerna 2(a) och 2(b)). Rhodaninfärgning för koppar och kvantitativ kopparanalys var båda negativa, vilket utesluter Wilsons sjukdom. Järnfärgningen var inte förenlig med hemokromatos. Patienten återhämtade sig slutligen helt från den akuta leverskadan och skrevs hem. Vid sex månaders uppföljning i öppenvården var patienten asymtomatisk och rapporterade att han mådde bra, och upprepade leverfunktionstester visade inga tecken på leverskada.
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
(a) Leverbiopsiprov vid 100x förstoring
(b) Leverbiopsiprov vid 400x förstoring
(a) Leverbiopsiprov vid 100x förstoring
(b) Leverbiopsiprov vid 400x förstoring
3. Diskussion
Akut leverskada kan tillskrivas ett brett spektrum av orsaker, där virala och läkemedelsrelaterade etiologier är de vanligaste hos vuxna. I USA är paracetamintoxicitet och idiosynkratiska läkemedelsreaktioner de främsta orsakerna till akut leversvikt medan virushepatit är den främsta orsaken i Asien och Europa .
Läkemedelsinducerad leverskada förblir en av de mest utmanande diagnoserna att ställa, men måste beaktas i differentialdiagnosen av alla leverskador . Patienterna bör genomgå en noggrann utvärdering för att utesluta andra orsaker till leversjukdom, inklusive virushepatiter (hepatit A, B, C och E), EBV, CMV, HHV-6, autoimmun hepatit och Wilsons sjukdom om åldern är lägre än 40 år . De skadliga ämnena kan omfatta receptbelagda och receptfria läkemedel, t.ex. antibiotika (nitrofurantoin, isoniazid och trimetoprim/sulfametoxazol), immunmodulerande medel (t.ex. infliximab), smärtstillande medel (särskilt sådana som innehåller paracetamol), antineoplastiska medel, antiepileptika och statiner . Dessutom kan DILI uppstå till följd av intag av örter eller kosttillskott . Manifestationer av leverskador kan sträcka sig från asymtomatisk transaminasförhöjning och/eller gulsot (beroende på ett hepatocellulärt respektive kolestatiskt skademönster) till utveckling av akut leversvikt som kännetecknas av encefalopati och syntetisk dysfunktion .
Läkemedelsinducerad leverskada kan delas in i två klasser av läkemedelsrelaterad hepatotoxicitet: intrinsisk och idiosynkratisk. Den förstnämnda, som inkluderar paracetamol, är ofta dosberoende med förutsägbar leverskada vid hepatotoxiska doser . Idiosynkratisk DILI är inte dosberoende och därmed svårare att förutsäga. Den tros främst drabba personer med underliggande känslighet eller predisposition och kan därför ha varierande latenstid.
I det aktuella fallet övervägdes och uteslöts flera etiologier för leverskadan. Leverbiopsin överensstämde med DILI och efter att ha fastställt en uttömmande mediationshistoria identifierades difenhydramin som den enda möjliga boven i dramat. Även om det finns rapporter om att difenhydramin och paracetamol orsakar leverskador när de intas tillsammans, finns det inga tidigare fall i litteraturen där enbart difenhydramin har orsakat DILI. Även om det anses ha minimala eller inga hepatotoxiska effekter tyder detta fall på att difenhydramin kan vara hepatotoxiskt i höga doser vid kronisk användning (eftersom patienten hade tagit minst 400 mg per dag i över fyra månader). Det har rapporterats att föreningar med mer än 50 % levermetabolism som gavs i doser högre än 50 mg/dag hade störst risk för hepatotoxicitet . Difenhydramin genomgår en omfattande förstapassmetabolism, varvid 50-60 % av det intagna läkemedlet metaboliseras av levern innan det når den systemiska cirkulationen. Nästan allt tillgängligt läkemedel metaboliseras av levern inom 24-48 timmar, vilket ökar risken för leverskador. Det är oklart om en predisposition för hepatotoxicitet fanns hos denna patient med tanke på hans historia av en balanserad kromosomtranslokation. Vissa genetiska predispositioner har dock noterats spela en roll för risken för DILI. Till exempel har HLA-1- och HLA-II-genotyperna visat sig ge en ökad känslighet för DILI för patienter som tar amoxicillin-klavulanat .
Sammanfattningsvis presenterar vi ett fall av difenhydramininducerad leverskada, utan samtidig användning av paracetamol. Även om man inte tidigare trott att det kan orsaka leverskador, belyser detta fall att alla läkemedel som metaboliseras av levern har potential att leda till leverskador när de intas i tillräckligt höga doser och under tillräckligt lång tid hos mottagliga individer.
Samtycke
Patientens samtycke inhämtades för publicering av fallinformation inklusive bilder.
Kompletterande intressen
Det finns inget ekonomiskt stöd eller konkurrerande intressen.
Författarnas bidrag
Yunseok Namn är huvudförfattare till manuskriptet och artikelgarant; Yecheskel Schneider är andra författare till manuskriptet; Isabelle H. Cui uppnådde och analyserade det histologiska objektglaset; Arun Jesudian är rådgivare.