 Abstract |
Cowdens syndrom (CS) är en sällsynt autosomalt dominant multisystemgenodermatos, som i allmänhet involverar huden, munslemhinnan, sköldkörteln, bröst och mag-tarmkanalen. Den kännetecknas av ett sent insjuknande i det andra eller tredje decenniet i livet, en extraordinär potential för malign omvandling, särskilt av bröst och sköldkörtel, och en identifierbar germlinemutation. I 80 % av fallen är den mänskliga tumörsuppressorgenen, fosfatas och tensin homolog (PTEN) muterad. Mutationer som involverar generna KILLIN, SDH B/D, PIK3CA och AKT1 står för resten av fallen. Dess kliniska tecken är inte bara ”viktiga pärlor” för en tidig och korrekt diagnos av CS utan bidrar också till att upptäcka neoplasier i tid eftersom de föregår utvecklingen av cancer med flera år. Vi beskriver den första indiska och den tredje rapporten i världen om polydaktyli med CS, går igenom denna enhet och belyser den senaste kliniska utvecklingen och betonar regelbunden och grundlig screening för snabb identifiering och hantering av de potentiellt maligna tillväxterna. Vi har också utformat en rutin för baslinjeutredningar samt ett detaljerat screeningprogram för dessa patienter.
Nyckelord: Genodermatos, multiple hamartoma syndrome, phosphatase and tensin homolog, KLLN (Killin), hereditary cancer predisposition syndrome
How to cite this article:
Molvi M, Sharma YK, Dash K. Cowden syndrome: Case report, update and proposed diagnostic and surveillance routines. Indian J Dermatol 2015;60:255-9
How to cite this URL:
Molvi M, Sharma YK, Dash K. Cowden syndrome: Case report, update and proposed diagnostic and surveillance routines. Indian J Dermatol 2015 ;60:255-9. Available from: https://www.e-ijd.org/text.asp?2015/60/3/255/156360
Vad visste man?
- Cowdens syndrom (CS) är en sällsynt autosomal dominant multisystemkomplex genodermatos som oftast beror på PTEN-mutationer
- Det har anmärkningsvärda maligna associationer som kräver aggressiv screening.
| Introduktion |
 |
Cowdens syndrom (CS), som dokumenterats sedan 1963, är ett sällsynt autosomalt dominant multisystem hamartomatos, cancerpredispositionssyndrom med ofullständig penetrering, variabel expressivitet och PTEN-genmutation (fosfatas- och tensinhomolog) vars mukokutana manifestationer, som är praktiskt taget universella, utvecklas långsamt och kan följas av en myriad av åkommor i något/några organ/system – vanliga är sköldkörteln, bröstet, skelettet och mag-tarmkanalen – och slutar med utveckling av cancer, minst en, hos 40 % av patienterna. Här rapporteras ett fall av CS med karakteristiska mukokutana papler, struma, syndaktyliknande sjukdom och sällsynt polydaktyliknande sjukdom, som endast dokumenterats två gånger tidigare. Framträdande drag och nya framsteg inom CS granskas kortfattat och en baslinjeutredning och övervakningsrutin föreslås.
| Fallrapport |
|
En 41-årig kvinna presenterade sig med ett flertal upphöjda solida lesioner över nacken, axillerna, ljumskarna och pannan sedan 5 år tillbaka. Hon föddes med en extra siffra på vardera höger hand och vänster fot, den förstnämnda amputerades kirurgiskt för två decennier sedan. Hon hade genomgått subtotal tyreoidektomi för multinodulär struma för två år sedan. Fysisk undersökning visade blekhet, makrocefali, syndaktyli (höger 2:a och 3:e tå, vänster mellan- och ringfinger) och polydaktyli på vänster fot och en stump efter amputation i anslutning till höger lillfinger. Dermatologisk undersökning avslöjade multipla papler i pannan, hudflikar på halsen, i axillerna och i ljumskarna, en verrucös knöl vardera på dorsa på vänster mittfinger och höger ringfinger, ett ärr i mitten av halslinjen (från tyreoidektomi) och en ”kullerstenstunga” med sammanvuxna papler. Hon diagnostiserades som ett fall av CS och undersöktes: Hemotologisk undersökning var normal förutom hemoglobin (9 gm%); biopsi av en akral knöl: Bildundersökningar (ultraljud i buk och bäcken, lungröntgen, EKG, MRT av hjärnan och ekokardiografi) och vissa specialundersökningar (övre gastrointestinala endoskopi, koloskopi och mammografi): Normal. Testning för PTEN-genmutation var inte möjlig. Acrochordon och ansiktspaplar elektrokauteriserades, acralknutor exciderades och årlig övervakning rekommenderades.
 |
Figur 1: Bilateral syndaktyli (2:a och 3:e tårna) och unilateral polydaktyli (vänster fot) Klicka här för att se |
 |
Figur 2: Många hudfärgade papler över pannan Klicka här för att se |
 |
Figur 3: Flera hyperpigmenterade hudfläckar över halsen Klicka här för att se |
 |
Figur 4: ”Cobblestone appearance” of the tongue Klicka här för att se |
| Diskussion |
|
Och även om den ursprungligen beskrevs av Costello, definierade Lloyd och Dennis denna entitet, och döpte den efter Rachel Cowden, deras patient som dog i bröstcancer.
Detekterbar germlinemutation av PTEN-tumörsuppressorn som finns på kromosom 10q23.3, och funktionsförlust av det resulterande proteinet som orsakar okontrollerad celltillväxt via phosphoinositol-3-kinase/AKT-vägen förekommer hos 80 % av de patienter som uppfyller de diagnostiska kriterierna för CS. Succinatdehydrogenas B/D (SDHB/D)-genen är inblandad hos ~ 10 % av patienterna. Underexpression av PTEN- eller KILLIN-gener – senare en TP 53-reglerad ny tumörsuppressorgen, som är samlokaliserad med och fungerar på samma sätt som PTEN-genen men som transkriberas i motsatt riktning – kan vara orsaken till majoriteten av de återstående CS-fallen. I och med den senaste upptäckten av generna PIK3CA (phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate-3 kinase catalytic subunit alpha) och AKT1 är det för närvarande sex gener som kan ge upphov till CS, men PTEN, KILLIN och SDHB/D står för 92 % av fallen.
Diagnostiska kriterier för CS föreslogs ursprungligen av Salem och Steck 1983. International Cowden Consortium (1995) rekommenderade en reviderad klassificering för att fastställa CS-familjer, till vilka man år 2000 lade till endometrie- och njurcellscancer.
Den uppsjö av lesioner, särskilt mukokutana som utvecklas långsamt, som beskrivs framöver uppmanar dermatologen att misstänka detta syndrom och inleda snabb utredning och aggressiv screening.
Mukokutana manifestationer, som är uppenbara hos 99-100 % av patienterna, sträcker sig från papler i ansiktet, vanligen trichilemmom, akrala keratoser (70 %), punktformiga palmoplantära gropar (40 %) och akrochordon (15 %) till subkutana lipom. Mindre karakteristiska dyspigmentoriska, atrofiska, cystiska och nageldystrofiska lesioner, liksom även godartade tumörer förekommer. ,, Linear Cowden nevus, en icke-organoid epidermal nevus som är karakteristiskt förknippad med segmentell CS av typ 2, fastställdes nyligen (2007) som en distinkt enhet. Basalcellscancer, Merkelcellscancer och skivepitelcancer förekommer. Orala lesioner (83 %) uppträder i allmänhet som sammanväxande vita lingualpapler som ger ett ”kullerstensutseende”.
Extrakutana manifestationer förekommer hos cirka 90 %, oftast (67 %) med inblandning av sköldkörteln i kolloid struma, cystor i tyroglossalgången, tyreoidit (3 %), hypo-/hypertyreoidism, adenom och karcinom (12 %). ,,,
Skeletala avvikelser förekommer hos en tredjedel av patienterna; makrocefali, mest utbredd (80 %) och polydaktyli, ovanligt, har rapporterats endast två gånger tidigare; andra är högbågig gom (15 %), adenoid facies, kyfoskolios, bencystor och syndaktyli.
Bröstbesvär har rapporterats hos 50-76 %, främst fibroadenom (80 %) och fibrocystisk sjukdom (60 %), det sistnämnda är vanligen precanceröst, och hos 36 % av de drabbade kvinnorna har det uppstått tumörer. Hög (85 %) livstidsrisk för förvärv vid ung ålder (i genomsnitt 40 år) och ofta bilateral (25 %) förekomst av bröstcancer kräver strikt övervakning och profylaktisk mastektomi, om så krävs.
Gastrointestinal endoskopi (GI) visualiserar polyper (i 85 %), oftare kolorektala, patologiskt: Övervägande hamartomatös , men med 16 % livstidsrisk att få kolorektala karcinom.
Hantering kan endast vara symtomatisk eller estetisk efter ett högt index av misstanke och grundlig utredning (föreslås i ) möjliggör en tidig diagnos av CS. Mucokutana lesioner svarar snabbt på systemiskt acitretin men återkommer vid utsättning. Papler i ansiktet har prövats med alla behandlingsmodaliteter för vårtor. Framtida behandlingsalternativ syftar till att återställa PTEN-associerade molekylära vägar. En tidig inriktning på mTOR-proteinet (mammalian target of rapamycin) och undertryckande av den överdrivna PI3K/Akt-banan genom en tidig administrering av rapamycin kan vara till nytta enligt en studie som avslutades i oktober 2012 av det amerikanska nationella cancerinstitutet. E-vitaminets roll som tilläggsbehandling mot cancer och förebyggande medel hos CS-patienter med SDH-mutationer har fastställts.
 |
Tabell 1: Föreslagen baslinjeutredning för Cowdens syndrom Klicka här för att visa |
Då de mukokutana manifestationerna av CS föregår cancerutvecklingen med flera år, kan dermatologisk rådgivning ge dessa patienter en möjlighet till expertscreening för cancerförebyggande. Vi föreslår en screeningrutin anpassad från National Comprehensive Cancer Network (NCCN) riktlinjer (uppdaterad 2010), modifierad genom ett tidigare – vid 21 år – påbörjande av årlig mammografi/MRI bröst, USG sköldkörtel från 10 år och framåt i enlighet med rekommendationerna från Reigert-Johnson et al. samt profylaktisk hysterektomi och tyreoidektomi.
 |
Tabell 2: Föreslagen screeningrutin för Cowdens syndrom Klicka här för att se |
Genetiska tester för genavvikelser kommer att bidra till cancerhantering, t.ex. Patienter med KILLIN-hypermetylering, hos vilka det finns en högre frekvens av bröstcancer (3 gånger) och njurcancer (>2 gånger) än hos dem med PTEN-mutationer, kan fatta välgrundade beslut till patienterna om när de bör börja cancerövervakning och om de bör överväga profylaktiska operationer. De med SDH-mutationer kan potentiellt dra nytta av kompletterande E-vitamin. Trots en hög incidens av sporadiska mutationer i CS – som även i vårt fall – bör släktingar i första graden också rekommenderas genetisk testning.
| Slutsats |
|
Likt vår patient presenterar sig de flesta av dem enbart för estetisk behandling av sina mukokutana lesioner, vilket ger dermatologen en möjlighet. Att höja vår misstanke, lämplig utredning och aggressiv screening enligt förslaget kommer därför att bidra till att komma fram till en snabb diagnos och därmed underlätta en framgångsrik hantering.
|
|
|
|
Lee HR, Moon YS, Yeom CH, Kim KW, Chun JY, Kim HK, et al. Cowdens sjukdom – en rapport om det första fallet i Korea och litteraturöversikt. J Korean Med Sci 1997;12:570-5.
|
|
|
Masmoudi A, Chermi ZM, Marrekchi S, Raida BS, Boudaya S, Mseddi M, et al. Cowdens syndrom. J Dermatol Case Rep 2011;5:8-13.
|
|
|
Guimaraes PB, Branco AA, Carvalho E, Lima FE, Almeida JR, Santos JB et al. Cowdens syndrom: En ny fallrapport. An Bras Dermatol 2002;77:711-20.
|
|
|
Ngan V. Cowdens sjukdom]. 2004. Tillgänglig från: http://www.dermnetnz.org/systemic/cowden .
|
|
|
Buxbaum JD, Cai G, Chanste P, Nygren G, Goldsmith J, Reichert J, et al. Mutationsscreening av PTEN-genen hos patienter med autismspektrumtillstånd och makrocefali. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2007;144B: 484-91.
|
|
|
Bennett KL, Mester J, Eng C. Germline epigenetic regulation of KILLIN in Cowden and Cowden-like syndrome. JAMA 2010;304:2724-31.
|
|
|
Orloff MS, He X, Peterson C, Chen F, Chen JL, Mester JL, et al. Germline PIK3CA- och AKT1-mutationer i Cowden och Cowden-liknande syndrom. Am J Hum Genetics 2013;92:76-80.
|
|
|
Eng C. Will the real Cowden syndrome please stand up: Reviderade diagnostiska kriterier. J Med Genet 2000;37:828-30.
|
|
|
Williard W, Borgen P, Bol R, Tiwari R, Osborne M. Cowdens sjukdom. En fallrapport med analyser på molekylär nivå. Cancer 1992;69:2969-74.
|
|
|
Trufant JW, Greene L, Cook DL, McKinnon W, Greenblatt M, Bosenberg MW. Colonic ganglioneuromatous polyposis and metastatic adenocarcinoma in the setting of Cowden syndrome: En fallrapport och litteraturgenomgång. Hum Pathol 2012;43:601-4.
|
|
|
Capitan Canadas LM, Salinas Sanchez JL, Martinez Castillo SL, Labrot Moleón IL, Durán Moreno D, Sánchez López D, et al. Multipla orala fibropapillomatoser som en initial manifestation av Cowdens syndrom. Fallbeskrivning. Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2006;11:E319-24.
|
|
|
Riegert-Johnson DL, Gleeson FC, Roberts M, Tholen K. Cancer och Lhermitte-Duclos sjukdom är vanliga hos patienter med Cowdens syndrom. Hered Cancer Clin Pract 2010;8:6.
|
|
|
Leao JC, Batista V, Guimaraes PB, Belo J, Porter SR. Cowdens syndrom som påverkar munnen, mag-tarmkanalen och det centrala nervsystemet: En fallrapport och litteraturgenomgång. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2005;99:569-72.
|
|
|
Ni Y, Eng C. Vitamin E skyddar mot lipidperoxidation och räddar tumörigena fenotyper i cowden/cowden-liknande patientavledda lymfoblastceller med germline SDHx-varianter. Clin Cancer Res 2012;18:4954-61.
|
|
|
National Comprehensive Cancer Network. Bedömning av genetisk/familjär hög risk. Bröst och äggstockar v. 1. 2010. Tillgänglig från: http://www.jnccn.org/content/8/5/562.full.pdf+html .
|
|
|
Milas M, Mester J, Metzger R, Shin J, Mitchell J, Berber E, et al. Bör patienter med Cowdens syndrom genomgå profylaktisk tyreoidektomi? Surgery 2012;152:1201-10.
|
Vad är nytt?
- Efter upptäckten av nya gener för känslighet för CS har antalet gener ökat till sex, däribland PTEN, KILLIN och SDHB/D,PIK3CA och AKT1
- Den nya generna i patogenesen för CS har lett till nya behandlingsmetoder som vitamin E och kommer att hjälpa till att peka ut patienter som är lämpliga för genetisk rådgivning
- Sirolimus för behandling av CS. Hamartom i CS
- Baseline workup rutin för nydiagnostiserade CS-patienter
- Aggressiv screeningrutin baserad på de senaste incidenserna av olika cancerformer i CS
- Den första indiska och den tredje världsrapporten om polydaktyli med CS.
Siffror
, , , ,