DEB Laboratory
Forskningsmål: Vi utreder i stort sett mekanismerna för reparation och regenerering av hjärtat och studerar särskilt gränssnittet mellan ärrbildande celler och progenitorer i hjärtat när det gäller att reglera svaret på hjärnskador. Vi använder en rad olika genetiska, molekylära och fysiologiska metoder för att studera hur resultatet av en reparationsreaktion kan manipuleras för att minimera ärrbildning och förbättra hjärtfunktionen. De viktigaste projekten i laboratoriet sammanfattas nedan:
Hjärtreparation och regeneration
Hjärtat kan inte regenerera hjärtmuskeln efter en hjärtinfarkt och förlorad hjärtmuskel ersätts av ärrvävnad. Ärrvävnad bidrar inte till hjärtats kontraktila kraft och den kvarvarande livskraftiga hjärtmuskeln utsätts därmed för en större hemodynamisk belastning. Med tiden sviktar hjärtmuskeln så småningom, vilket leder till utveckling av hjärtsvikt och 500 000 patienter diagnostiseras årligen med hjärtsvikt i USA. Hjärtats oförmåga att regenerera hjärtmuskeln i kombination med en övervägande fibrotisk skadereaktion är således fortfarande ett stort grundläggande hinder för behandling av hjärtsjukdomar.
Vårt laboratorium studerar gränssnittet mellan hjärtfibroblaster (ärrbildande celler) och hjärtprogenitorer för att fastställa hur en korsdiskussion mellan dessa celler reglerar hjärtreparation. Vi använder murinmodeller av hjärtskador och använder oss av olika strategier för att kartlägga ödesförlopp och konditionell knockout för att förändra specifika gener vid specifika tidpunkter efter skadan för att undersöka våra frågeställningar. Vi studerar Wnt-signalvägen, en familj av 19 närbesläktade proteiner som spelar viktiga roller i organogenes, sårläkning och cancer. Vi har nyligen visat att Wnt1, en Wnt som är känd för att spela viktiga roller i utvecklingen av det centrala nervsystemet, spelar en viktig roll i regleringen av en fibrotisk skadereaktion i hjärtat. Med hjälp av transgena och konditionella knock out-strategier vill vi förändra hjärtats fibrotiska reparationsrespons för att möjliggöra regeneration.
Epicardium och EMT-mekanismer
Det andra undersökningsområdet i vårt laboratorium är att förstå epicardiumets biologi och hur det reglerar sårläkning i det vuxna hjärtat. Epikardiet är ett enda lager av epitelceller som omger hjärtat. Även om epikardiet är av avgörande betydelse för hjärtats utveckling vet man lite om epikardiets funktion i det vuxna hjärtat. Vi har nyligen visat att epikardiet genomgår en epitel-mesenkymal övergång på ett Wnt-beroende sätt efter hjärtskada och genererar hjärtfibroblaster som befinner sig i det subepikardiella utrymmet och bidrar till hjärtfibros. Vi har observerat att epikardiell EMT är en kritisk reparationsreaktion i hjärtat och att störning av epikardiell EMT försämrar hjärtfunktionen efter akut hjärtskada. Den molekylära regleringen av epikardiell EMT, identifiering av prekursorer i epikardiet som ger upphov till hjärtfibroblaster och dess roll vid sårläkning utgör ett annat huvudfokus i vårt laboratorium.
Hjärtförkalkning
Hjärtförkalkning är en förhärskande fenotyp hos det åldrande hjärtat och patologisk förkalkning predisponerar för hjärtsjukdomar. Förkalkning av ledningssystemet hos människor orsakar t.ex. långsammare ledning och hjärtblockeringar, medan förkalkning av klaffarna leder till att klaffbladen blir styvare och att blodet hindras eller uppstöts genom klaffarna på grund av defekt koaptation av klaffbladen. Ursprunget till de celler som bidrar till hjärtförkalkning och de mekanismer som reglerar kalciumavlagringen är fortfarande dåligt kända. Med hjälp av mänskliga hjärtklaffar (som erhålls vid kirurgisk ersättning av förkalkade hjärtklaffar) isolerar och studerar vi progenitorpopulationer som kan bidra till hjärtförkalkning. Vi har också murinmodeller av förkalkning som vi använder för att få fram ödeskartor över potentiella progenitorpopulationer som bidrar till hjärtförkalkning och för att studera mekanismer som driver progenitorerna till att anta ett osteoblast-öde (kalciumbildande celler). Detta projekt gör det möjligt att undersöka mekanismer i både murinmodeller och mänsklig vävnad.
Personal:
- JinZhu Duan
- Indu Pillai
- Yan Lu
- Jie Huang
- Ryan Fritz
Publikationer:
DEB_LAB_PUBS
Kontakt:
Arjun Deb, MD
[email protected]
Office: (310) 825-9911