Abstract
Cadmium är en tungmetall med betydande toxicitet och destruktiv inverkan på de flesta organsystem. Den är allmänt spridd hos människor och de främsta föroreningskällorna är cigarettrök, svetsning samt kontaminerade livsmedel och drycker. De toxiska effekterna diskuteras och tycks stå i proportion till kadmiumbelastningen i kroppen. Avgiftning av kadmium med EDTA och andra kelatorer är möjlig och har visat sig vara terapeutiskt fördelaktig hos människor och djur när den sker enligt etablerade protokoll.
1. Introduktion
Kadmium (Cd) är en naturligt förekommande metall som ligger i det periodiska systemet för grundämnen mellan zink (Zn) och kvicksilver (Hg), med ett kemiskt beteende som liknar Zn. Den förekommer i allmänhet som en tvåvärt katjon, komplexerad med andra grundämnen (t.ex. CdCl2). Cd finns i jordskorpan i en halt på cirka 0,1 miljondelar och förekommer vanligen som en förorening i zink- eller blyfyndigheter (Pb) och produceras därför främst som en biprodukt vid smältning av zink eller Pb.
Commersiellt används Cd i tv-skärmar, lasrar, batterier, färgpigment, kosmetika och i galvanisering av stål, som en barriär vid kärnklyvning och användes tillsammans med zink för att svetsa tätningar i vattenledningar av bly före 1960-talet. Cirka 600 ton produceras årligen i USA och cirka 150 ton importeras.
Den mänskliga exponeringen för Cd sker huvudsakligen genom inandning eller intag. Tio till femtio procent av kadmiumdamm som inandas absorberas, beroende på partikelstorlek. Absorption genom hudkontakt är försumbar. Cirka fem till tio procent av Cd som intas absorberas, också beroende på partikelstorlek. Absorptionen i tarmen är större hos personer med järn-, kalcium- eller zinkbrist .
Cigarettrökning anses vara den viktigaste källan till mänsklig kadmiumexponering . Cd-nivåerna i blod och njurar är genomgående högre hos rökare än hos icke-rökare. Inandning på grund av industriell exponering kan vara betydande i yrkesmässiga miljöer, t.ex. vid svetsning eller lödning, och kan ge allvarlig kemisk pneumonit .
Cadmiumexponering sker genom intag av förorenade livsmedel (t.ex. kräftdjur, organkött, bladgrönsaker, ris från vissa områden i Japan och Kina) eller vatten (antingen från gamla Zn/Cd-förseglade vattenledningar eller industriell förorening) och kan ge långsiktiga hälsoeffekter. Kontaminering av läkemedel och kosttillskott kan också vara en källa till kontaminering.
2. Absorption och distribution
Efter absorptionen transporteras Cd genom hela kroppen, vanligen bundet till ett sulfhydrylgruppinnehållande protein som metallothionein. Ungefär 30 % deponeras i levern och 30 % i njurarna, medan resten fördelas i hela kroppen, med en clearancehalveringstid på tjugofem år . Halveringstiden för kadmium i blodet har uppskattats till 75-128 dagar, men denna halveringstid representerar främst avlagring i organ och inte clearance från kroppen . Följaktligen är Cd-nivåer i blod, hår och urin dåliga surrogat för kroppsbelastning och återspeglar främst nyligen inträffad exponering, vilket också gäller för andra tungmetaller. En noggrann uppskattning av Cd-belastningen i kroppen kommer att kräva urinprovokationstester.
3. Toxicitetsmekanismer
Cadmiumtoxicitet har påvisats i flera organ, vilket diskuteras senare. Kadmium inducerar vävnadsskador genom att skapa oxidativ stress , epigenetiska förändringar i DNA-uttryck , hämning eller uppreglering av transportvägar särskilt i det proximala S1-segmentet av njurtubuli . Andra patologiska mekanismer omfattar konkurrerande interferens med den fysiologiska effekten av Zn eller Mg, hämning av hemsyntesen och försämring av mitokondriernas funktion, vilket kan leda till apoptos. En utarmning av glutation har observerats, liksom strukturella störningar av proteiner på grund av Cd-bindning till sulfhydrylgrupper . Dessa effekter förstärks genom interaktion med andra giftiga metaller som Pb och As och förbättras eventuellt av Zn eller Se (se senare) och av faktorer som ökar nivåerna av Nrf2 .
4. Klinisk toxicitet
Kliniska tecken på kadmiumtoxicitet beror på exponeringsväg, mängd och exponeringshastighet. Det viktigaste organet med toxisk påverkan hos människan är njurarna, där S1-segmentet av den proximala tubulären är en viktig måltavla för Cd-avlagring, med kliniskt observerbara defekter i protein-, aminosyra-, glukos-, bikarbonat- och fosfatreabsorptionen (Fanconis syndrom) till följd av Cd-inducerad oxidativ skada på transportproteiner och mitokondrier, vilket kan framkalla apoptos av tubulära celler . Man söker efter effektiva antioxidantterapier och det finns in vitro bevis för att selen och zink åtminstone delvis kan motverka de toxiska effekterna av kadmium. Ungefär 30 % av kroppens kadmium deponeras i njurtubuli, vilket diskuterats tidigare, och skadorna i tubuli står i proportion till den mängd kadmium som inte är bunden till metalltionin . Diabetiker är mer mottagliga för renal tubulär skada till följd av Cd-exponering än kontrollpersoner.
Cadmium kan också försämra D-vitaminmetabolismen i njurarna, med skadliga effekter på skelettet. Denna effekt, i kombination med direkt Cd-försämring av kalciumabsorptionen i tarmen och störningar i kollagenmetabolismen, kan leda till osteomalaci och/eller osteoporos . Det mest extrema exemplet på denna process är itai-itai-sjukdomen i Japan, som kombinerar svår smärta på grund av osteomalaci med osteoporos, dysfunktion av njurtubuli, anemi och malabsorption av kalcium.
Mekanismerna för Cd-toxicitet i ben inkluderar stimulering av fibroblast growth factor 23, som inducerar fosfaturi och minskar fosfatupptagningen, vilket leder till osteomalaci . Cd är giftigt för MC3T3-osteoblaster genom okända mekanismer och stimulerar osteoklaster, vilket leder till osteoporos . Cd minskar osteokalcinnivåerna i serum hos råttor . Dessa faktorer kombineras uppenbarligen för att framkalla kalciuri, öka benresorptionen och minska benmineraltätheten hos Cd-exponerade barn .
Cadmium påverkar det kardiovaskulära systemet på flera sätt. Litteraturen är något motsägelsefull, men en stor del av den stödjer Cd:s roll när det gäller att framkalla högt blodtryck och diabetes , med en uppenbar direkt toxisk inverkan på gentranskriptionen i det vaskulära endotelet . Epidemiologiska bevis kopplar Cd till plötslig hjärtdöd, perifer artärsjukdom, ökad tjocklek på kärlens intima media och hjärtinfarkt. De föreslagna mekanismerna omfattar störning av kalciumkanaler och direkt vasokonstriktion samt hämning av NO och eventuellt andra vasodilatatorer . Cd orsakar också direkt oxidativ stress, ökar lipidperoxidationen och minskar glutationen. Kadmium ackumuleras i aortaväggarna . Kadmium förs uppenbarligen in i kärlväggen av Cd-belastade monocyter som differentierar sig till skumceller . Kadmium deponeras också i glatta kärlmuskelceller och orsakar apoptos hos endotelceller . Direkta strukturella skador på hjärtmuskeln har också dokumenterats.
Hematopoeisis påverkas negativt, framför allt vid itai-itai-sjukdomen där allvarlig anemi observeras, i samband med ett markant undertryckande av erytropoietinproduktionen . Hemolys kan också vara en faktor vid Cd-associerad anemi, som kan ge järnbristindex trots ökade Fe-lager i kroppen till följd av hemolys och ökad Fe-absorption i tolvfingertarmen .
På samma sätt drabbas immunsystemet av Cd-inducerad försämring på flera nivåer. Prenatal Cd-exponering kan försämra postnatal T-cellsproduktion och svar på immunisering , liksom dysreglerad thymocytutveckling . Cd-exponering efter födseln leder till cellcykelstopp och apoptos i splenocyter . Cd inducerar ökad autoimmunitet, ökad produktion av ospecifika antikroppar och minskad produktion av antigenspecifika antikroppar . Cd dämpar också lymfocytproliferationen och aktiviteten hos naturliga mördarceller. Metallothionin skyddar mot immuntoxicitet från Cd .
Cadmium har en betydande förmåga att störa det endokrina systemet och verkar tydligen störa alla hypofyshormoner . I NHANES-undersökningen 2007-8 var förhöjda Cd-nivåer i blodet förknippade med undertryckt TSH-produktion, medan ökad Cd-urin var förknippad med förhöjda serumnivåer av T3 och T4 .
Cadmium anses vara ett metallöstrogen, men bevisen för att stödja detta påstående är starkare i in vitro- och in vivo-studier på djur än i befolkningsbaserade studier på människor . Det baseras delvis på Cd:s bindning till östrogenreceptorer för bröstcancer . Det verkar som om Cd:s östrogenliknande effekter beror på en annan mekanism än steroidala östrogener .
Manlig infertilitet hos råttor till följd av Cd-exponering beror på skador på barriären mellan blod och testiklar, vilket leder till minskad vidhäftning av könsceller, vilket leder till förlust av könsceller, minskat antal spermier och subfertilitet eller infertilitet . Råttstudier tyder också på att Cd kan framkalla produktion av prostaglandin F2-alfa som orsakar vasokonstriktion i svällkropparna och undertryckt testosteronsyntes och -utsöndring hos hanen, samt förstörelse av gulkroppen och fostret hos honan. Detta sker kanske genom hämning av det steroidogena akuta regulatoriska proteinet (StAR) som är ansvarigt för det hastighetsbegränsande steget i steroidogenesen . Epidemiologiska studier på människor har dock inte gett stöd för att Cd skulle vara en orsak till manlig infertilitet eller erektil dysfunktion.
Cadmiumexponering är en känd riskfaktor för utveckling av insulinresistens . I den koreanska NHANES-erfarenheten finns det en stark korrelation mellan Cd i blodet och utveckling av metaboliskt syndrom , vars mekanismer förblir ouppklarade men som kan inbegripa mekanisk snedvridning av insulinreceptorn. Cd-effekten på insulinresistens kan minimeras genom tillskott av Fe, Ca, Mg och Zn (vilket också minskar de Cd-associerade riskerna för cancer, frakturer, kärlsjukdomar och total dödlighet) .
Cadmium har observerats orsaka oxidativ stress och histologiskt synliga membranstörningar i det centrala nervsystemet, med minskning av acetylkolinesterasaktiviteten, ökning av markörer för oxidativ stress, utarmning av glutation, superoxiddismutas 2 och andra antioxidanter samt utarmning av katalas, glutationperoxidas och glutation-S-transferas . Dessa förändringar har uppenbarligen lett till apoptos av kortikala celler i det centrala nervsystemet, eventuellt på grund av fosforylering av kalcium/kalmodulinberoende proteinkinas II . Cd kan också hämma inflödet genom kalciumkanaler .
Kliniskt sett uppvisar människor med förhöjda Cd-värden i blodet eller urinen minskad uppmärksamhet och nedsatt minne . Dessutom hade människor med höga Cd-nivåer i urinen signifikant minskad lågfrekvenshörsel . På samma sätt uppvisar råttor med höga Cd-halter i urinen minskad inlärningsförmåga. Intranasalt kadmium förstör luktnerverns funktion hos råttan . Kadmium ökar frekvensen av spontan elektrisk aktivitet i hjärnan hos råttan, förlänger latensen för sensoriskt framkallade potentialer och försämrar förmågan att följa frekvensen även hos råttor utan påvisbara Cd-avlagringar i hjärnan.
USA:s miljöskyddsbyrå (United States Environmental Protection Agency) anser att Cd är ett cancerframkallande ämne av klass B1. Det finns motstridiga bevis som visar att Cd-exponering kan kopplas till bröstcancer och som förnekar denna koppling. Prostatacancer är också kopplad till Cd-konsumtion, liksom bukspottkörtelcancer . I den tredje NHANES-kohorten var Cd förknippat med bukspottkörtelcancer, lungcancer och non-Hodgkins lymfom . Andra forskare har funnit ett rimligt samband mellan Cd och lungcancer och svaga bevis för ett samband mellan Cd och non-Hodgkins lymfom .
5. Minskning av kroppsbelastningen
Det finns ingen överenskommelse i litteraturen om behandling av Cd-toxicitet. Studier på människor är få och anekdotiska. Det finns visserligen kliniska protokoll för användning av EDTA, DMPS och DMSA , men de bygger till största delen på klinisk erfarenhet och på in vitro- och djurstudier . EDTA är det medel som är mest accepterat för klinisk användning. Även om det kan tyckas självklart att en minskning av Cd-belastningen i kroppen skulle minska dess toxiska effekter, är inte alla auktoriteter överens om att aktiva åtgärder utöver undvikande är indicerade, åtminstone inte vid akut förgiftning, där det finns farhågor om att kelering kan förvärra skadorna på njurtubuli. När det gäller kronisk exponering finns det dock betydande bevis för att kelatbehandling är kliniskt effektiv, både hos människor och hos försöksdjur. Flera kelatorer har använts. Kliniskt tillgängliga kelatorer är EDTA, DMPS, DMSA och British Anti-Lewisite (BAL). BAL är giftigare än dess derivat, DMPS och DMSA, och används sällan kliniskt. Flera experimentella kelatorer, inklusive DTPA (tillgängligt från National Strategic Reserve för strålningsförgiftning), NaB och andra, undersöks också, men är för närvarande inte kliniskt tillgängliga.
Det står klart att EDTA , DMPS och DMSA ökar utsöndringen av Cd i urinen, men DMSA verkar ha liten inverkan på den totala kroppsbelastningen av Cd . Studier in vitro och in vivo tyder på att EDTA är bättre än DMSA när det gäller att mobilisera intracellulärt Cd. Vid klinisk användning har EDTA fått en anekdotisk rapport om lindring av reumatoid artrit samt minskning av oxidativ stress och minskning av allmän metalltoxicitet. Effekten av EDTA förbättras uppenbarligen vid samtidig användning av glutation som också skyddar mot nefrotoxicitet. Effekten kan också förbättras vid samtidig användning av antioxidanter, inklusive mannitol, samt tiamin, metionin eller zink. DMPS har inte studerats lika ingående som EDTA och DMSA, men verkar vara effektivt hos råttor, är tillgängligt utan recept i Tyskland och kan sammansättas lagligt i USA.
EDTA är godkänt av FDA för bly och andra tungmetaller och har en lång historia av säker användning. Det bör inte ges snabbare än ett gram per timme och inte heller i högre doser än tre gram per session. Sessionerna bör ske med minst fem dagars mellanrum, och ersättning av viktiga mineraler bör ske oralt mellan sessionerna. Det finns flera effektiva protokoll som tillämpar dessa principer.
Cd finns också i betydande utsträckning i svett under bastubad, vilket verkar vara en måttligt framgångsrik modalitet för att minska kroppsbelastningen av Cd utan risk för tubulär skada , om än i en långsammare takt än intravenös kelering med EDTA.
6. Slutsats
Enligt den tredje nationella rapporten om mänsklig exponering för miljökemikalier (NHANES) är Cd-exponering utbredd i den allmänna befolkningen . Det finns inga standarder som korrelerar Cd-mätningar i blod eller urin med klinisk toxicitet; därför dras inga slutsatser om betydelsen av blod- eller urinhalter. Detta gäller också eftersom blod- och urinnivåerna inte korrelerar med kroppsbelastningen, vilket diskuterats tidigare. Med tanke på att Cd är allestädes närvarande i miljön, att Cd är toxiskt för flera system, vilket diskuterats tidigare, och att EDTA-behandling i allmänhet är godartad om den administreras enligt något av de ovan nämnda kliniska protokollen, förefaller det rimligt att screena högriskindivider (rökare, personer med industriell exponering etc., se ovan) och personer med potentiella kliniska indikationer och att behandla dem med förhöjda Cd-nivåer vid provokation.